注意!當出現P53基因突變被遺傳時,癌症風險恐高達90%!

2020-11-25 騰訊網

導語：LFS症候群使人們一生中有90％的機會患上癌症。

Pixabay

近日，一項刊登在國際雜誌《癌症研究》(CANCER RESEARCH)上題為「A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers」的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學Abramson癌症中心的研究人員首次詳細介紹了一種風險較低的TP53突變的潛在影響，包括與一種特殊類型的Li-Fraumeni症候群（LFS）的關聯。該研究結果於7 月16 號發表在上。

A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1390

文章中，研究團隊們在一個多發性晚發性LFS譜系癌症的家庭中發現了一個罕見的TP53四聚體域錯義突變，c.1000G>C;p.G334R，造成p53功能的輕度缺陷，並導致低表現率的的LFS症候群。其中該基因突變大多數發生在阿什肯納齊猶太后裔家族中。

當TP53突變被遺傳時，它們會引起Li Fraumeni綜合症（LFS），它是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，最早於1969年報導，以首先發現此疾病的兩位醫師命名。這種疾病使人們一生中有90％的機會患上癌症。典型的LFS的特徵是多種惡性腫瘤，可能從兒童期開始，並貫穿一生，包括軟組織和骨肉瘤、乳腺癌、腦和腎上腺皮質腫瘤（ACT）和白血病。具有LFS不完全特徵的家族被稱為Li-Fraumeni-Like(LFL)。家族聚集性分析證實該病攜帶者的外顯率在30歲和40歲時分別為50和90%。該症候群中乳腺癌所佔比例非常高。

TP53基因(也被稱為P53)，是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的基因，在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。它是一種腫瘤抑制基因，是人體DNA修復系統的主調節器，當它突變後，它由抑癌基因轉變為癌基因。不同的突變可以確定主管指導響應的能力。突變的缺陷越多，風險就越大。

大多數與癌症相關的TP53突變是DNA結合域（DBD）的失誤。然而，致病性突變也可以在四聚體 域(TD)中發現，TP53四聚體域錯義突變導致p53寡聚體四聚體的完整性和DNA親和力的改變。在該研究前，已經發現了一種TD錯義突變，它是c.1010G>A；p.R337H，在c.1010G>A；p.R337H的家庭中，有相當一部分兒童患有ACT。

在該研究中，研究團隊們匯聚了多個臨床和兩個實驗室之間的總數據，研究了罕見的TP53四聚體化域突變c.1000G>C;11p.G334R的功能和結構。

研究團隊首先使用全外顯子組測序（WES）在一個患有多種LFS成分癌症的家族檢測到了TP53 c.1000G>C;p.G334R，這些癌症主要發生在在40歲到90歲之間。小兒ACT極為罕見，每年每百萬人中有0.3例被診斷出來。是高度預測潛在的種系TP53突變。而在研究的p.G334R隊列中出現高比率的 ACT，特別是一對同胞兄弟姐妹都有小兒ACT，是強烈支持該突變是觀察到的表型的誘因。

TP53 c.1000G> C; p.G334R的家族信息

在臨床隊列中的所有八個家族，以及兩個基因測試隊列中的八個家族中的七個，該基因突變都發生在Ashkenazi猶太血統（AJ）中（如下圖所示）。在兩個基因測試隊列中，該突變在AJ個體中的富集約為非AJ個體的十倍。

TP53 c.1000G>C;p.G334R攜帶者的家族特徵

先前對另一個p.G334R等位基因c.1000G> A的功能研究表明，它的反式激活活性（野生型活性的42-145％）取決於細胞類型。為了嚴格起見，研究團隊們創建了編碼c.1000G> A和c.1000G> C等位基因的質粒。在瞬時轉染分析中，這些蛋白對典型的p53啟動子表現出相當的反式激活活性，類似於野生型p53。然而，在菌落抑制試驗中，這兩個p.G334R等位基因的抑菌能力與野生型TP53相比，明顯輕微降低。

TP53 G334R突變細胞系中p53功能的分析

然後，研究團隊們研究了患有LFS成分癌症家族的兩個堂兄弟創建的永生化淋巴母細胞樣細胞系（LCL），與來自AJ血統無關個體的兩個TP53wild4型LCL相比。當用Nutlin-3a處理時，雖然經典的p53靶基因仍然被激活，但是p53靶基因的子集（包括PCLO、PLTP、PLXNB3和LCN15）顯示了有缺陷的反作用。

TP53 G334R突變細胞系中p53功能的分析

接下來研究團隊們評估了G334R四聚體的熱穩定性，發現與野生型相比，G334R表現出熱穩定性降低。

p53-1 G334R四聚體的結構分析

接下來，研究團隊們測試了這種胺基酸取代改變p53摺疊的可能性。使用pAb240構象特異性抗體，發現被p.G334R等位基因轉染的細胞中有很大百分比顯示出突變體構象中存在p53蛋白的證據。這為未處理LCL中G334R的穩態水平升高提供了解釋。

TP53免疫螢光染色

這些綜合數據表明由於突變體構象的傾向增加，G334R突變體蛋白可能在一部分基因的轉錄中存在缺陷。

p.G334R中所有癌症（包括乳腺癌）的發病年齡明顯晚於Penn LFS和IARC非p.R337H患者。與p.R337H先證者相比，p.G334R中所有癌症的中位年齡顯著較晚，但乳腺癌的發生年齡在p.G334R中與p.R337H患者卻相似。相反，儘管p.G334R，Penn LFS和IARC非p.R337H先證者的乳腺癌發生率相似，但它們的乳腺癌發生率明顯高於p.R337H先證者。

與IARC非p.R337H先證者相比，p.G334R先證者中肉瘤發生的可能性較低，儘管觀察到的發生率與p.R337H先證者相似。而在p.G334R家庭中，與IARC非p.R337H家庭相比，該家庭數據顯示腦癌的發生率在統計學上顯著較低，與Penn LFS和p.R337H家庭相比，p.G334R家庭中血液惡性腫瘤的發生率在統計學上顯著較高。

TP53 c.1000G> C; p.G334R的先證者和家庭的癌症發病年齡和癌症譜

綜上所述，TP53 c.1000G>C;p.G334R主要在阿什肯納齊猶太人中發現，G334R突變體四聚體具有熱不穩定性，造成p53功能的輕度缺陷，並導致低表現率的的LFS症候群。與經典LFS相比，G334R突變體小兒腎上腺皮質腫瘤和其他LFS成分的癌症發生率相似，但LFS的發病年齡明顯偏晚。TP53 c.1000C>G; p.G334R攜帶者應進行篩查和預防措施，以降低癌症風險。

來源：梅斯醫學綜合報導

授權轉載、投稿及爆料請聯絡梅斯醫學管理員

相關焦點

  • 基因編輯有風險! 《自然》:Cas9特異激活p53途徑,增加p53突變
    這意味著利用CRISPR-Cas9技術編輯基因，會促進p53突變細胞的出現，影響細胞對遺傳變異和藥物的敏感性，甚至導致癌症的發生。 有的，那就是p53。 在GSEA分析結果中，15.2%的細胞系都表現出p53通路的顯著激活，而且值得注意的是這個比例在p53正常的細胞系中是33%，在p53突變的細胞系中則只有9%。免疫印跡法也證實，Cas9表達會引發正常p53細胞相關通路的激活。
  • 深度闡釋| 抑癌基因p53如何促進癌症發生
    近日，一項刊登在國際雜誌Genes & Development上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學家們通過研究闡明了抑癌關鍵基因p53的突變誘發腫瘤發生的分子機制；研究者表示，在癌症早期階段，突變的p53會攔截正常的p53蛋白，並且阻斷其扮演保護性的角色，因此，p53就無法激活機體自身抵禦癌症的天然防禦性策略了，比如機體的DNA
  • Genes & Devel:深度闡明抑癌基因p53如何促進癌症發生?
    2018年11月10日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Genes & Development上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學家們通過研究闡明了抑癌關鍵基因p53的突變誘發腫瘤發生的分子機制；研究者表示，在癌症早期階段，突變的p53會攔截正常的p53蛋白，並且阻斷其扮演保護性的角色，因此，p53
  • Nature:p53基因成為癌症治療的開關
    此前，科學家們已經發現，在大約半數的人類癌症類型中，有超過一半患者的p53基因沒有得到顯示。據此，科學家們推測，這個基因在引起癌症方面可能扮演著重要的角色。科學家們現在嘗試的，就是利用藥物激活這些受損的p53基因，使其抑制癌細胞分裂的遺傳信息得到表達，從而恢復人體自身對抗癌症的機能。
  • 什麼是P53抗癌基因?為什麼需要測P53基因?
    什麼是P53基因?      P53是一個明星抑癌基因，能調節細胞周期和避免細胞癌變發生，被科學界稱為「防癌衛士」。P53基因與人類50%的腫瘤相關。p53基因突變可導致包括肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細胞腫瘤、 食道癌、肺癌、成骨肉瘤、胰腺癌、腎癌、白血病等癌症高發。
  • 癌症剋星P53基因
    CCTV《真相》解密神奇的p53基因      2002年，美國德克薩斯州的研究人員培育出一些不帶腫瘤抑制基因的實驗鼠，結果這些實驗鼠很容易得癌症，在幼年時就形成腫瘤。    美國《時代》周刊曾刊登一篇題為《神奇的p53基因》的文章，介紹了這一重大科研發現。這種腫瘤抑制基因被稱作p53基因，因為這種基因激活時產生的蛋白質的分子量為53000。
  • 基因編輯遭遇重大危機,Cas9蛋白有潛在致癌性,促進p53突變富集
    導讀：5月18日，Broad研究所 Uri Ben-David 團隊在 Nature Genetics 雜誌發表論文，證實Cas9本身能夠激活多種細胞系中的p53通路，並促進p53失活型突變的選擇性富集。進一步表明了Cas9蛋白本身具有潛在致癌性，給基於CRISPR/Cas9基因編輯的臨床治療帶來新的疑問。
  • 新研究發現五個與胰腺癌風險相關的新基因突變。
    2018年2月22日訊 /生物谷BIOON /——在一項迄今為止最大的胰腺癌全基因組關聯研究中，來自約翰·霍普金斯大學 Kimmel 癌症中心、國立癌症研究所及全世界其他80個研究所的研究人員一起發現了人類基因組中5個新區域的突變也許可能增加胰腺癌的風險。
  • 《基因發展》抗癌基因p53可通過阻斷逆轉錄轉座子避免致癌突變
    p53作為抗癌或抑癌基因的作用已被證實。當細胞處於壓力或分裂異常時，比如腫瘤，它可以阻止細胞生長或誘發細胞自殺。但長期以來，研究人員一直想知道這種基因是否還有其他功能。即使已知的靶點（與細胞生長和死亡有關的基因）被移除或突變，p53仍然可以保護細胞免受癌症的侵襲，這表明它還有其他未知的靶點。此外，這種基因在整個進化過程中都被發現，包括在古代單細胞生物中。
  • 有這種基因突變,你一生將有90%機率患癌!
    TP53基因是迄今發現的與人類腫瘤相關性最高的基因。 作為一種抑癌基因，TP53在人體DNA修復系統中發揮著主要調控作用。一旦TP53基因發生突變，可能會增加你一生中罹患多種癌症的風險。
  • 科學網—p53基因突變與腫瘤(摘要)
    北京大學基礎醫學院生化與分子生物學系朱衛國教授在《2008科學發展報告》中發表了一篇題為「p53基因突變與腫瘤」的文章。 全世界大約有1/3的人在一生中會因癌症而遭受痛苦。
  • 明星抑癌基因p53的那些亮點研究
    【1】Nature：p53 缺失促腫瘤的新發現doi：10.1038/nature17157TP53抑癌基因突變在人類癌症中廣泛存在，突變的p53會廢掉原本p53所具有的抑癌功能。突變型p53由兩步來在癌症中發生：首先是P53其中一個等位基因發生錯義突變，然後通過"雜合性缺失"造成另一個等位基因也被廢除從而成為突變型p53。雖然，很多研究報導TP53的錯義突變促進腫瘤發生和進展，科學家開始普遍相信突變的p53獲得一系列新的促癌功能。但目前仍不清楚其它相關的抑癌基因的缺失是否同樣會促進腫瘤發生、進展產生類似的效果。
  • 八分之一的癌症患者或有遺傳突變，基因檢測可幫助親人預防癌症
    遺傳因素在多種癌症的患病風險中起著關鍵作用。識別種系易感性對治療決策、降低風險幹預、癌症篩查和受影響患者及其近親的種系檢測具有重要意義。基因檢測可以發現遺傳的遺傳突變，並可以個性化癌症治療，提高生存率，在親人中控制癌症並突破精密醫學的界限。
  • 科學家開發出RAS基因突變引發的癌症療法
    近日，來自德克薩斯大學MD安德森癌症研究中心的研究人員通過研究開發出了一種新型療法，這種療法能夠有效治療因RAS基因突變誘發的療法耐藥性癌症，RAS基因突變在很多癌症中都存在；研究者表示，這項臨床前研究結合了能夠將靶向作用PARP及MEK（絲裂原活化蛋白激酶）的抑制劑療法。
  • 抗氧化食物竟使p53基因促癌!
    而近日，有科學家發現，富含抗氧化劑的食物（如紅茶，巧克力和漿果）可能會增加某些癌症的風險。 人體的每個細胞中都存在一種叫做TP53的基因，它會表達p53蛋白，該蛋白質可作為細胞的屏障，抑制細胞中的基因突變。
  • 「基因守護者」——p53蛋白
    「基因守護者」。當由於壓力的因素致使健康細胞DNA損傷時，這種蛋白就會首先出來保護DNA，例如當機體暴露在有毒化學物質或強烈的太陽紫外線下時，如果損傷非常嚴重，p53就會啟動細胞死亡或細胞凋亡預編程序。然而p53的突變體不再履行生命機能的作用，也就是說，它變成了大量不同種類癌症的推動者。
  • 八分之一的癌症患者存在遺傳突變
    基因測試可以發現遺傳的遺傳突變，並可以個性化癌症治療，提高生存率，在親人中控制癌症並突破精密醫學的界限。科學家發現，每8名癌症患者中就有1名具有與癌症相關的遺傳基因突變。而使用標準的基於指南的方法將錯過對其中超過一半患者的檢測。
  • 《科學》子刊:納米技術助力恢復p53抑癌基因活性,成功延緩癌症發展!
    點擊查看 眾所周知，p53抑癌基因在癌症的發生發展中發揮著至關重要的作用。它在癌症患者體內突變率高達50%，是人體內突變頻率最高的癌症相關基因。牽一髮而動全身，從營養代謝、DNA的修復，到細胞的衰老、惡變和死亡都能看到它的身影。
  • p53抑癌基因可預測12種癌症_海峽都市報電子版_海都報電子版_網絡...
    N肖宏 美國影星安吉麗娜·朱莉因為基因檢測顯示患卵巢癌的風險高，日前選擇預防性切除自己的輸卵管和卵巢，兩年前她為防乳腺癌已經切除了乳腺。「朱莉積極防癌」，再一次引起人們對癌症早期檢測的強烈關注和討論。 就朱莉而言，以自身情況呼籲人們增強健康意識的行為是值得讚嘆的，但我們更需要普及防癌知識，端正公眾對科學防癌的正確認識態度。
  • 為什麼隨著衰老出現的基因突變會導致癌症的發生?
    如果這些變化 - 我們稱之為突變 - 切斷控制細胞增殖和存活的系統，這可能導致癌症的發生。保護基因組近10％的癌症患有家族性成分。像BRCA1和TP53這樣的基因是最著名的癌症易感基因之一，它們都參與協調細胞對DNA損傷的反應。