司馬遷在《史記》中記載：「江南地卑溼，人早夭。」他還提出這一地區「地廣人稀」。司馬遷曾經親自遊歷過這一地區，所以我們確信秦漢時期的長江流域相當荒涼，而此時中國的人口已經超過5000萬，在北方形成了繁華的都市和強大而穩定的權力結構。
公元前221年，大秦帝國控制了整個黃河流域以及大片相鄰地區。到漢武帝時，在儒家學說的幫助下，建立了穩定的由官僚、地主和農民組成的帝國結構。農民接受了自己的供奉者的地位，並全心全意地忠於帝王或主人，於是人口在黃河流域迅速擴張。事實上，在公元前3世紀末期穩定的帝國統治和道德基礎已經形成，與農業工程技術結合在一起，達到了高度組織化的地步，似乎再沒有什麼因素能夠阻擋華中和華南的快速發展了。
然而直到漢代終結，帝國都沒有實現向南方的大拓展。南方溫熱的氣候意味著農作物更長的生長期，豐沛的降水消除了經常威脅北方旱災，但是江南居然落後於黃土高原的發展步伐，這種現象令人費解。
疾病可能是非常強大的因素。後來出現的歷史文獻顯示，古時的南方氣候被認為有害健康，北方曾一度流行專門應對南方疾病的藥方冊子。據史載，被派往南方做官的人任期短且死亡率高得出奇。疾病阻礙著文明的農村和城市生活迅速拓展，北方人在向南移入更肥沃的農業地區時，遇到了傳染病的有力挑戰。
長江流域受南海溫熱氣流的影響，降雨豐沛，溼熱的環境中比北方滋生出了更多的寄生物。在黃河流域，嚴冬殺死了那些無法藉助冬眠抵禦漫長嚴寒的寄生物；攜帶有疾病的南來寄生物更難以倖免，它們根本不能適應北方寒冷而乾燥的氣候條件。秦嶺以南的長江流域則不然，那裡是寄生物的樂土。
因此，習慣於北方疾病環境的人們在適應南方迥異的疾病方式時面臨著可怕的問題。簡而言之，來自乾冷北方的移民的大量死亡使得南方在人口上無法迅速地發展起來。
中國地圖上標識的疾病分布證明，在溼熱的南方會罹患更多傳染病。許多現代病的地域界線正好處於黃河與長江之間，氣候模式的差異表明這樣的疾病梯度自古已然。
比如瘧疾，儘管這種傳染病偶爾也出現在北方，但只是在南方才成為大的健康問題，它可能是早期南擴的主要障礙。只不過中國醫學經典通常掩蓋了地域的差異性，而以節氣來解釋發病因素。
另一種蚊子攜帶的疫病——登革熱也影響著南方地區。像瘧疾一樣，登革熱也很早就存在，靜等著北方來的沒有免疫力的移民自投羅網。熱病，包括定期復發的瘧疾類熱病，中古代的醫學著作中佔有突出的地位，19世紀的本草學中提出了好幾種有效的退燒劑。
血吸蟲病也曾經是華南和華中的另一重大衛生問題。它的分布也與氣候界線相符。考古發現了一具確定年代為公元前2世紀的屍體，保存完好，可以清晰地分辨出慢性血吸蟲病的症狀。
正是因為傳染病造成的障礙，長江流域自公元前211年就處於中華帝國政治覆蓋之下，但直到漢朝消亡以後，這片區域還沒有完全入中國社會的有機整體，從而長期落後於北方的發展。