牛樟芝及肺癌研究綜述
許筌翔 中華大學
陳駿逸 臺北醫學大學附設醫院放射腫瘤
黃敏華 林孟昀 臺中童醫院內科部血液腫瘤科
林宜賢 臺北醫學大學醫學研究所
賴耿光 振興復健醫學中心放射腫瘤科
王令緯 臺北榮總癌病中心
彭維榮 朝陽科技大學
記者徐平
肺癌沒感覺，八成患者發現時已是末期
不抽菸也可能被肺癌盯上！64歲的黃女士沒有吸菸的習慣，生活作息正常，平時也沒有咳嗽或任何不適症狀，卻意外在員工健康檢查時發現右上肺處有一顆約3公分大小的腫瘤，確診為肺腺癌第一期。接受單孔胸腔內視鏡手術切除腫瘤，術後恢復良好，不僅疼痛減少，手術4天就可返家，出院後也幾乎看不到傷口。
7到8成患者 初次發現罹癌就是末期
不論是抽菸、二手菸、烹飪油煙或空汙霾害，空氣品質越來越不理想，近年來肺癌發生率也節節升高。花蓮慈濟醫院胸腔心臟外科張比嵩醫師表示，臺灣每年將近有9千人死於肺癌，但最可怕是，約7到8成的患者，初次發現罹患肺癌就已經是末期，不而僅有2到3成第3期以內的患者，仍有機會藉由手術完整切除腫瘤。
出現長期咳嗽、胸痛、咳血要注意
張比嵩醫師表示，肺腺癌初期完全沒有任何症狀，一旦出現長期咳嗽、胸痛、咳血等明顯症狀時，通常已為晚期肺腺癌。單孔胸腔內視鏡手術的優點就是傷口只有約3公分，除了能有效減緩疼痛，術後恢復也非常快，且手術隔天即可進食、下床活動。
二五六計算機斷層檢查 小結節都會現形
不論是空氣懸浮微粒PM2.5、吸菸及二手菸也是致癌因子之一，張比嵩醫師提醒民眾，肺癌死亡率居高不下導因於多數病例都太晚發現，若要早期發現，建議民眾除了定期接受身體健康檢查外，他建議中壯年只要經濟許可，就考慮做低輻射劑量計算機斷層，早日篩出病灶。
二五六切計算機斷層(CT)攝影檢查，不僅輻射劑量低且比胸部Ｘ光靈敏，因此許多X光看不到的肺部小結節都會一一現形，能有效早期發現肺癌，才有機會接受傷害性較小的微創手術。
肺癌與牛樟芝
肺癌是全世界男女性癌症死因之首，也是臺灣十大癌症死因之首。臺灣每天約有22位民眾死於肺癌，其中19位是因非小細胞肺癌死亡。非小細胞肺癌主要包括腺癌、鱗狀上細胞、與大細胞癌。非小細胞肺癌佔85%~87%的肺癌病例。臺灣的牛樟芝是一種多孔菌，在臺灣已經被認為樟芝對癌症具有療效。曾有許多研究指出，牛樟芝具有對各種癌細胞的抗腫瘤及抗癌效果，也在臨床醫學上用於治療多種疾病，如肝病，腫瘤，中毒，腹痛等等。
臺灣中華大學將實驗室培養的A549肺癌細胞中，添加不同濃度(0~30 μg/ml)的牛樟芝萃取液，以細胞毒性的MTT assay、流式細胞分析儀(flowcytometry)與西方墨點法(western blot analysis)分析探討其誘發細胞自我凋亡之機制。細胞毒性MTT分析結果指出在濃度40μg/ml 已經對A549細胞產生毒性，因此不影響結果的狀況下，選用了15 ,20, 25,30μg/ml 的A. camphorate進行實驗。流式細胞分析儀分析結果指出，牛樟芝的濃度會上升是因為細胞apoptosis情形越來越明顯。再者，由西方墨點法之結果顯示，發現cytochrome C、Caspase-9、Caspase-3、Caspase-7、PARP蛋白質的表現量隨著牛樟芝萃取液的濃度增加而增加，在BCL-XL的protein表現量會依牛樟芝的濃度增加而減少。研究顯示，牛樟芝萃取物誘導A549細胞生長，它未來可能在抗癌藥物中具有高度應用價值。
體外實驗分析臺灣牛樟芝於肺腺癌抗癌效果
（第十二屆臺灣癌症聯合學術年會報告節錄）
研究目的:
臺灣牛樟芝在臺灣也有人稱它為」樟芝」或」樟菇」，在臺灣一直被廣泛應用於癌症輔助治療。因此我們非常有興趣去評估臺灣牛樟芝粗萃取物是否會壓制人類肺癌細胞的增生，是否會抑制人類肺癌細胞釋放血管增生因子(癌細胞增生轉移所必需的物質)，是否會誘發人類肺癌細胞產生計劃性地凋亡。
實驗方法:
利用人類肺癌細胞作為實驗對象。細胞增生實驗是以MTT 及clonogenic 評估方法。而肺癌細胞管增生因子之表達實驗則是用ELISA評估方法。細胞周期分析則使用流式細胞儀。.
實驗結果:
利用臺灣牛樟芝粗萃取物治療人類肺癌細胞確實會壓制人類肺癌細胞的增生，以及誘發人類肺癌細胞產生計劃性地凋亡；而且兩種現象都呈現劑量依賴關係，也就是劑量越大，效果越明顯。另外，臺灣牛樟芝粗萃取物還會抑制人類肺癌細胞血管增生因子的釋放。
實驗結論:
臺灣牛樟芝對於肺腺癌的抗癌效果分析，使得它有潛力應用於肺腺癌的治療。
吸菸的危害及牛樟芝
吸菸對人體健康的危害，主要是香菸中含有大量的自由基以及活性氧分子(ROS)，導致人體內的抗氧化物質消耗而造成氧化傷害。近來有研究指出平滑肌細胞凋亡也是造成動脈粥狀硬化的原因之一。
朝陽科技大學實驗中，以觀察 MAP Kinases 之蛋白活性為主。實驗中採用大鼠平滑肌細胞(A7r5)探討樟芝發酵液對於加入香菸萃取液之後是否具有保護效果能夠推遲其凋亡。在西方墨點法實驗中，發現香菸萃取液會活化 p-JNK、p-ERK、p-c-fos、p-MEK、p-p38、pro-casepase-8、p53、c-Jun..等蛋白之表現量增加，左證了香菸萃取液會造成平滑肌細胞之損傷。在另一方面，也證明了樟芝醱酵液（AC-10）具有保護平滑肌細胞之效能。
吸菸會造成人體健康的危害，主要是香菸中含有大量的自由基以及活性含氧物種（reactive oxygen species, ROS），導致人體內的抗氧化物質消耗、最終造成氧化傷害。其中，香菸煙霧中含有大量之ROS，活性含氧物種，為自由基中最廣被為討論的一群，由於具有不成對電子，所以反應性強並可引發一連串連鎖反應（chain- reaction），因而可進一步攻擊人體細胞組織，或產生二級次產物促使細胞結構與功能發生變化，對生物體造成傷害。
朝陽科技大學實驗中，樟芝(Antrodia cinnamomea, AC)具有抗氧化作用的功能，能預防來自氧化方面之傷害，保護肺細胞（MRC-5），減少來自於香菸萃取液之傷害。
肺癌RAS 變異癌症無藥可醫
（取自健康達人網）
牛樟芝萃取藥物Hocena 可望2017年上市
臺灣國鼎生技透過牛樟芝萃取物研發出的藥物 Hocena ，已經由美國 FDA 核准進入第二階段臨床實驗，針對與人類三成癌症有關連的變異基因 RAS ，提供有效的治療方法，順利的話將於2017年上市，解決目前有關 RAS 變異一直無藥可醫的困境。
可望二階臨床實驗後直接上市
Hocena 在經過臺灣三軍總醫院與榮民總醫院加入的第一階段臨床實驗後，已證明其安全性；為了擴大對全球各人種進一步的實驗，驗證其廣泛的效用，將自2014年第二季展開第二階段臨床實驗，由美國約翰霍普金斯大學腫瘤科教授 David S.Ettinder主持，將先在美國與歐盟等地收案，臺灣與其他地區也將陸續啟動。國鼎生技董事長劉勝勇表示，Hocena 有望符合 FDA 快速上市取得藥證的資格，如果順利的話在第二階段臨床實驗順利完成後，就可以直接上市。
Hocena 在一期臨床實驗的情形
根據國鼎對時程的預估，最快2017年便可上市。全球每年肺癌死亡人數已達140萬人，臺灣一年肺癌病患增加1萬人，其中8500人會死亡。Hocena 目前針對肺癌中佔85%的非小細胞肺癌為研究對象，不過有鑑於其他癌症種類中的三成也有 RAS 變異的情形，Hocena 面對全球800億美元規模及年複合成長率20%的癌症治療藥物市場來看，具有相當潛力。
Hocena 阻撓 RAS 可抑制癌細胞成長
RAS 自發現至今已近50年。1964年科學家先在大鼠腫瘤細胞中發現，到1982年也在人類腫瘤細胞中發現，不僅三成種類癌症跟它有關，有些癌症發生 RAS 變異的機率很高，例如胰臟癌達到90%，大腸直腸癌45%，血癌30%。RAS 基因指導生成的同名蛋白質控制細胞中分化與代謝等生理作用，一旦產生變異，將會高度刺激癌細胞成長與分化。
根據先前的研究發現，RAS 的活性來自於蛋白質後修飾作用（注1）以及其與細胞膜的結合，這需要「脂肪酸移轉酵素」的參與，Hocena 的作用即在於阻撓這個過程，當 RAS 因此無法活化，也就能夠抑制癌細胞生長。
劉勝勇表示，Hocena 是一種「訊息傳遞治療」，藉由幹擾癌細胞相關遺傳訊息傳遞的過程，抑制癌細胞成長，它的特色在於廣效、副作用低、可阻撓癌細胞移轉、沒有抗藥性。國鼎首席研究員陳志銘博士指出，在第一階段臨床實驗時，一天只要服藥一次，就可以達到降低癌細胞成長25%以上的目標，而且副作用是嘔吐與輕微腹瀉，但相對於現有的癌症療法，這些副作用算是輕微的。他表示，由於 Hocena 也能抑制發炎反應，因此它能夠對抗的病症將不僅是癌症，心血管疾病、自體免疫疾病、脂肪肝、組織纖維化與神經退化疾病等20多種都有潛在的治療機會。
臺灣研究單位各有進展
Hocena 的成份是Antroquinonol ，可說是臺灣獨有的天然化合物，因為它萃取自牛樟芝。牛樟芝又稱為牛樟菇，是一種木材腐朽真菌，只生長在臺灣本土的老齡牛樟樹上，透過牛樟芝發酵菌絲體，可以分離得到 Antroquinonol，由於只在臺灣生長，近水樓臺地有關 Antroquinonol 的研究似乎臺灣佔了地利之便。
不僅國鼎生技用了11年時間研究Antroquinonol，國內其他研究單位也有相關的研究。國防醫學院航天及海底醫學研究所助理教授賈淑敏一份刊登在「自由基生物學與醫學」(FreeRadical Biology and Medicine)的研究指出，Antroquinonol 能夠阻礙多種腎臟方面的病變，例如急速腎小球增生，或是阻礙免疫球蛋白 A 型腎炎的快速發展，原理在於Antroquinonol 可以促進 Nrf2 的抗氧化反應，以及抑制 T 細胞及活化發炎現象的 NLRP3炎性體。
另外2009年臺大藥學研究所江柏政的研究指出，一般而言治癌藥物對肝癌細胞的效用較差，而 Antroquinonol 對肝癌細胞的生長活性有較佳的抑制作用，其中效用最好的是針對 HepG2 細胞。研究進一步指出，Antroquinonol將細胞生成周期停留在G1期，其做法是讓多種細胞周期調控因子表現下降，進而抑制細胞內蛋白質轉譯的過程，這中間並沒有影響 mRNA 及 DNA 轉錄或蛋白質降解（注2）。研究也發現 AMPK 與 mTOR 蛋白質分別參與調控細胞內能量之恆定與蛋白質的轉譯，是 Antroquinonol 發揮效果的關鍵，透過活化 AMPK 的作用可以抑制細胞內蛋白質生成途徑，進而抗癌。
雖然Antroquinonol 看似效果佳，不過從牛樟芝中能萃取的量很低，劉勝勇表示，未來藥物量產後 Antroquinonol 必須透過合成方式才足以供應所需。
注釋
1. 蛋白質轉譯後修飾作用(post-translationalmodification)的目的在於給蛋白質賦予不同的外觀，使它可以跟其他不同蛋白質互動，就好像一個女孩透過不同風格的化妝與服裝，往往可以達成變身的效果，也能夠吸引不同類型男孩的興趣。蛋白質的用途往往有很多種，因此需要不同外觀在不同地方發揮作用。
2. 轉錄(Transcription)與轉譯(Translation)是 DNA 的遺傳訊息最後生成蛋白質的過程。簡單地說，DNA 將自身攜帶的遺傳訊息當做一種模板，轉錄成 RNA，之後 RNA 再透過轉譯的過程解碼，做為模板生產出對應的胺基酸序列。
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