疑難病例治療:小兒盆腔胚胎性橫紋肌肉瘤治療

來源：麻省醫療國際

      近期收治一名四歲男孩,影象學顯示為盆腔腫物經病理檢查示:胚胎性橫紋肌肉瘤,由於與膀胱直腸前列腺關係密切,無法確定其來源,(考慮前列腺可能大)經過三輪化療(IFO+VM-26+鉑類),症狀緩解(骨髓抑制明顯)但大小無變化,院內會診無法達成同意意見,因為手術則很可能要切除全盆,無疑會造成生活質量明顯下降甚至是殘疾,化療又不敏感,放療恐怕效果也不會很好。

初步考慮在幹細胞支持下進行大劑量化療(考慮用拓撲替康或其他靶點藥物)。

橫紋肌肉瘤

      橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma, MRS)是來源於將要分化為橫紋肌的未成熟的間葉細胞。這些間葉細胞屬於骨骼肌譜系。但也可以起源於一些原本並沒有橫紋肌的組織或器官，例如膀胱、子宮等。小兒橫紋肌肉瘤的發生率等於或多於其他非橫紋肌軟組織肉瘤綜合的發生率。橫紋肌肉瘤的不同組織分型及橫紋肌肉瘤和非橫紋肌肉瘤之間，在流行病學、生理學和治療學上都存在很大的不同。

      1972年，國際合作的兒童癌症研究組（CCSG）、西南腫瘤組兒科組、急性白血病組B聯合在一起組成了IRS（橫紋肌肉瘤協作組，the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies, IRS）協作組。從那時起，三個時期的IRS調查組已經完成了2700例橫紋肌肉瘤、未分化腫瘤患者的治療。從1995年2月以來，IRS—IV開始啟動，這些研究在分析預後變量及研究橫紋肌肉瘤病人的風險性治療的進展上起了重要作用。近年來隨著小兒腫瘤整體診療水平的提高和該腫瘤分子生物學特性研究的深入，特別是橫紋肌肉瘤協作組（IRS）的日益細緻的、大規模的、多焦點的國際合作，對該腫瘤的診療、研究作出的巨大貢獻，該症的長期生存率和預後也得到了很大的改善。

流行病學和遺傳學

      在我國尚缺乏大規模的詳盡的統計學調查。據我國高解春主持領導的全國小兒實體腫瘤協作組（全國20家醫療單位）進行的為期2年的小兒惡性腫瘤的統計調查，共426例小兒惡性實體腫瘤，其中橫紋肌肉瘤34例，佔總數的8%，與肝母細胞瘤相同，並列居第五位。在小兒惡性實體腫瘤中所佔的發病率列序略低於歐美學者的統計數據。

      據美國的全國性統計報導，15歲以下兒童橫紋肌肉瘤發病率為4－7人／100萬，而白人為4.3, 黑人為3.3。在美國大約每年250個新病人被確診，在兒童的顱外實體腫瘤中，橫紋肌肉瘤是繼神經母細胞瘤和腎母細胞瘤之後發病居第三位的腫瘤，約佔全部小兒惡性腫瘤的4~8%。而據日本小兒外科學會腫瘤研究委員會報導，佔全部小兒惡性腫瘤的1.8%。幾乎三分之二的病人是在6歲之前被確診，在青春中前期有一個小發病高峰，男性比女性發病率略高（大約男是女的1.3－1.4倍）。最近一項新的國際研究證實了以前報告的橫紋肌肉瘤在種族和性別上發病率是不同，在美國，非裔美國人女性是高加索女性發病率的一半，然而兩個種族男性的發病率相同。在大多的亞洲國家，橫紋肌肉瘤發病率比大多數西方工業化國家白種人發病率低，證明了居住在英國的南亞種族的兒童橫紋肌肉瘤發病率低這樣一個早期發現。

      雖然這些腫瘤可起源於身體的任何一個部位，但是在診斷年齡、原發瘤位置和組織表現等方面仍有某些明顯令人關注的特點，例如：頭頸部腫瘤大多發生在8歲以前的兒童，如果起源於眶部，大多數為胚胎型改變；另一方面，肢體腫瘤多發生在青春期，並且多是腺泡型；起源於膀胱或陰道的橫紋肌肉瘤的唯一形式是能看到葡萄簇狀的特有改變--葡萄狀肉瘤。

病因學

      雖然絕大多數橫紋肌肉瘤病例散發出現，但目前已經證實橫紋肌肉瘤的發展和某些家族的症候群是聯繫在一起的。如多發性神經纖維瘤和橫紋肌肉瘤家族性多發的裡一費綜合症（Li-Fraumeni Syndrome, LFS），還有其他的兒童軟組織腫瘤。另外，還常見到成人親屬發生腎上腺皮質癌和早期發生的乳腺肉瘤。

      在一組最近報導的33例偶發橫紋肌肉瘤病例，3歲前被診斷的13個兒童中發現3名兒童P53基因種系突變，而大於3歲的20個兒童中沒有一個出現類似表現。這個發現表明至少一些看起來偶發的橫紋肌肉瘤兒童，可能具有癌症遺傳素質或者對潛在的毒性環境因素的易感性。確診患有橫紋肌肉瘤的小於3歲的兒童的家族成員是否能從癌症風險篩選中發現可能的其他易感者。對於具有P53突變的兒童，能否使他們的生活環境得到改變，從而使他們暴露於可能的致癌環境中的機會減少，如避免接觸電離輻射、烷基化因素等是值得今後加以關注的流行病學問題。

      根據患軟組織肉瘤的151個惡性軟組織腫瘤兒童家庭的流行病學發病模式調查中發現，遺傳因素對癌症誘發的可能機率估計為7－31％。151個病例（2／3是橫紋肌肉瘤）的家庭中50個家庭確定為對癌症有危險性的一類，這些家庭裡三分之一有裡——費症候群或裡——費症候群的變型。在部分家庭裡有胎兒流產或嬰兒死亡的既往病史。曾有一組大規模的對照研究報導，322例在橫紋肌肉瘤協作組一直登記的小於20歲的橫紋肌肉瘤病人與同等數量的在年齡、性別和種族配對方面隨機選擇的病人作對照。在嬰兒出生之前，母親吸大麻可使兒童患橫紋肌肉瘤的風險增加3倍，母親使用古柯鹼可增加5倍，父親使用大麻、古柯鹼或其他毒品的，大約可使患肉瘤的風險增加2倍。在橫紋肌肉瘤病人的發生病程中，與遺傳易感性（如種系P53突變）和環境因素的相互作用一致，母親使用古柯鹼或父母雙方使用大麻可使橫紋肌肉瘤的發生明顯提前。

病理學

橫紋肌肉瘤是由不同分化的橫紋肌母細胞組成，瘤細胞可存在有幼稚的圓形、短梭形的橫紋肌母細胞及較成熟的梭形、帶狀、球拍樣細胞或大的多角形細胞，其胞漿豐富、嗜酸，易見縱紋，偶見橫紋。免疫組織化學研究證實橫紋肌肉瘤瘤細胞表達骨骼肌的特異蛋白，如結蛋白和肌紅蛋白陽性。電鏡檢查可見許多粗細胞絲及Z帶物質的特徵性表現。國際病理協作組在建立組織學亞型方面，為了使用統一的分類系統，提出了新的分類方案。依據臨床表現，病理學、組織發生學及生物學行為的不同，可分為以下四種組織學類型。

1．胚胎性橫紋肌肉瘤

      最常見，約佔50~60%以上，絕大多數發生在嬰幼兒， 12歲以上男略多於女性， 好發生於頭頸部與泌尿生殖道、腹膜後等。主要由原始小圓形細胞和不同分化的橫紋肌母細胞以不同比例組成。此型十分相似於妊娠7~12周的胎兒骨骼肌的發育程度。瘤細胞分布疏密不均，富於細胞密集區與瘤細胞稀少的粘液樣區相交替存在。如果腫瘤基質豐富，排列稀疏，梭狀細胞出現，就可診斷為胚胎型橫紋肌肉瘤。橫紋肌肉瘤依不同分化的橫紋肌母細胞的比例及成熟程度，一般分為三級。低分化、中分化和高分化。早期病人5年生存率可達80%以上，晚期常發生血行轉移，預後差。

      葡萄狀肉瘤 （Botryodes Sarcoma）是一種來自黏膜下，呈息肉狀生長的特殊類型的胚胎性橫紋肌肉瘤。在組織學上與傳統的胚胎型相比較，有明顯的臨床和病理特點，葡萄狀肉瘤幾乎全部發生在嬰兒和小兒的膀胱或陰道，或者發生在稍大兒童的鼻咽。顯微鏡下，腫瘤象息肉狀團塊生長在上皮表面，在上皮層下面有一層緻密的未分化瘤的腫瘤細胞層作為特徵性表現。瘤細胞核較大，或多或少見到嗜酸性胞漿。易見核分裂像，可有或無橫紋。診斷時常需排除息肉。預後通常較好。

2．梭型細胞性橫紋肌肉瘤 （Spindle Cell Rhabdomyosarcoma）

      一種相對生長一致的長梭形細胞，呈束狀生長或渦漩狀排列的高分化的橫紋肌肉瘤。瘤細胞呈纖維性、嗜酸性胞漿，易見縱紋，可見橫紋，間質膠原纖維豐富，可見玻璃樣變性，有的類似平滑肌肉瘤或纖維肉瘤的結構。好發於睪丸旁、子宮旁，其次為頭頸部，男多於女，預後好，切除後局部復發率高，轉移率較低。

3．腺泡狀橫紋肌肉瘤 （Alveolar Rhabdomyosarcoma）

      10~20歲青少年多見，好發於四肢，尤其前臂、股部，其次為軀幹、直腸周圍、會陰部。鏡下小圓細胞或橢圓形細胞被纖維結締組織分隔成巢。和這些纖維束接觸的瘤細胞與其緊密粘連，但其他一些瘤細胞因缺乏粘合力而趨向分開，而造成典型的腺胞狀和假腺體樣形態。有的圍繞小血管呈放射狀假菊形排列，有的腺胞不明顯，瘤細胞密集彌散分布，似惡性淋巴瘤。強嗜酸性胞漿和偶見多核巨細胞是其重要診斷特徵，纖維性間質可見一些梭形橫紋肌細胞，本病惡性程度高，5年生存率低於20%。

4 ．多形性橫紋肌肉瘤（Pleomorphic Rabdomyosarcoma）

      是一種非常少見的主要發生於中老年人，在四肢尤其大腿多見。腫瘤組織由各種不同分化程度的橫紋肌母細胞，其中以發育後期的梭形肌母細胞為主要成分。多形性、異形性明顯。排列紊亂。可見帶狀細胞、串珠狀細胞、球拍狀細胞等。 胞漿內易見縱紋，而橫紋少見。核分裂像易見，此瘤罕見。診斷時必須排除惡性纖維組織細胞瘤及其他多形性腫瘤。惡性度高，術後易於復發和轉移，預後差。

      由於小兒的腫瘤分化較低，有時單純的光鏡病理檢查不能準確地進行鑑別診斷。新的免疫組化技術、電鏡技術和分子遺傳技術就十分重要和有用了，從而可以較為明確地獲得橫紋肌肉瘤的診斷。提示腫瘤病理分類的特徵性表現就是骨骼肌譜系，這包括光鏡下典型的骨骼肌橫紋特徵和成橫紋肌細胞。免疫組化染色是一個鑑別骨骼肌特異蛋白或基因的有用而可靠的輔助方法，這些蛋白包括肌動蛋白、肌球蛋白和肌紅蛋白，Z帶蛋白。如果光鏡和免疫組化結果不明確，電鏡檢查可提供更多的幫助。在電鏡分析中，肌動——肌球蛋白束或Z帶物質的發現能為橫紋肌肉瘤的診斷提供強有力的支持。橫紋肌肉瘤的兩個主要變型即胚胎型和腺泡型，通過典型的細胞學和結構學特點可以使這兩種亞型有一個明確的分類。但是，仍有些具體的診斷很難建立，在這種情況下或是在橫紋肌肉瘤診斷需要進一步支持的情況下，運用分子診斷方法是有必要的。

分子生物學

1．有關橫紋肌肉瘤發生、發展的分子遺傳學研究

      關於P53腫瘤抑制基因在橫紋肌肉瘤中的表現，該腫瘤的大部分被研究的細胞系中有多種因素導致P53發生突變。在一個證實發生橫紋肌肉瘤的裡一費症候群病例中，該基因作為一個種系突變已被觀察並受到重視。然而，在這些發病機制中，P53功能改變是否是主要因素或者這種改變是否與其他的因素有更緊密關係都還不明了。

      在橫紋肌肉瘤中最常觀察到的腫瘤基因異常是ras基因突變，N-ras和K-ras的激活形式已經從橫紋肌肉瘤腫瘤細胞種系標本中分離出來。在胚胎型橫紋肌肉瘤標本的觀察中發現激活的N-ras和K-ras 發生率為35％。

      肌源性蛋白質的基本螺旋環--Myod蛋白家族的發現，大大增強了對骨骼肌分化的了解，這些蛋白質的作用是通過誘導像肌球蛋和肌酸激酶這樣的骨骼肌特異蛋白質轉錄來激活骨骼肌的終末分化程度。在橫紋肌肉瘤中MyoD蛋白家族的表達使兒科腫瘤的分類更精細。

2．有關病理分型與預後判斷的分子病理學研究

      到目前為止，已經有較多的關於導致橫紋肌肉瘤發生、發展的分子遺傳學方面的研究報導。在過去的10年裡，與這種腫瘤發生、發展相聯繫的關於分子遺傳學改變的研究有很多。橫紋肌肉瘤的兩個主要的組織學亞型為胚胎型和腺泡型。腺泡型橫紋肌肉瘤特症為：在2號染色體長臂和13號染色體長臂之間有易位，符號標記為t(2;13)(q35;q14),這種易位已被分子克隆。雖然這種腫瘤特異易位的精確結果有待於闡明，但是建立在遺傳學基礎上的多聚酶鏈反應（PCR）已經可以確定腺泡型橫紋肌肉瘤的診斷。另一個主要的組織亞型是胚胎型橫紋肌肉瘤，已經知道其在11P15位點雜合性喪失，而且這種雜合性喪失包括母親的遺傳信息和父親遺傳物質複製在這個位點上喪失。可能是11P15位點上雜合性喪失反映了未被鑑別的腫瘤抑制因子行為的喪失或者IGF-II活性喪失和在胚胎型橫紋肌肉瘤中11P15上的11P15腫瘤抑制因子行為的喪失。特徵性的腫瘤基因t(z;B(q35;q14)的異常能被反轉錄多聚酶鏈反應（RT－PCR）技術確定，並為診斷腺泡型橫紋肌肉瘤提供明確的證據，用這種方法提取RNA常需要新鮮的冰凍組織，但目前RNA逐漸可從石蠟包埋的標本中獲得。在胚胎型橫紋肌肉瘤中，11P15位點高度多形性標誌的有效性可運用PCR技術快速從11P15石蠟切片中鑑別出雜合性喪失。在橫紋肌肉瘤亞型分類中的應用，可能有助於區分在腺泡型和胚胎型腫瘤之間的差異，也有助於解決這些腫瘤的發病機制問題，例如現在還不知道：具有少量腺泡結構的腫瘤在t(2;13)(q35;q14)位上是否全部陽性？是否只有腺泡成份才有這種改變？這些技術的應用最近表明：外胚層間充質具有神經和紋狀肌分化的腫瘤與尤文氏肉瘤的關係比其與橫紋肌肉瘤的關係更密切。

      由於分子技術更廣泛的應用，未分化肉瘤的診斷就會逐漸減少。然而，仍有少數腫瘤在組織學上合乎肉瘤的標準，但不表達譜系標誌，沒有可鑑別的腫瘤特異性遺傳學改變，這些腫瘤仍繼續稱未分化肉瘤。

      在關於組織學預後意義和確定組織學亞型重要性方面還有爭議。組織學改變可能是一種重要的預後變量， St.Jude兒童研究醫院的研究者們對兩組15年來患有橫紋肌肉瘤的159例進行評估，發現在沒有發生轉移的病人中，組織學表現是一個很重要的預後因素；胚胎型腫瘤比腺胞型或固體小泡型變種的預後要好。在預後判斷中，特別是在胚胎型組織結構的腫瘤預後判斷當中，另一個被研究的遺傳學異常是DNA內容或倍體的改變。這已經經流式細胞儀計數測量，許多腫瘤和染色體異常相關的DNA內容有異常變異，胚胎型橫紋肌肉瘤DNA內容常表現超倍體異常，是DNA正常數量的1.1－1.8倍。組織學的二倍體異常的預後看起來比超倍體的預後要差，並且這更象是一種獨立的預後因素。當前，預期研究DNA內容可以進一步決定預後意義。為什麼二倍體DNA預後更差的機理還不明了，但是必須記住二倍體DNA，不意味著正常的染色體組成。

橫紋肌肉瘤診斷

     主要可以通過臨床表現、X線影像學及其他特殊檢查來獲得診斷。另外，與其他的小兒惡性腫瘤一樣，在明確橫紋肌肉瘤診斷的同時也應該了解其臨床分期，判斷可能的預後，以及確定進一步的治療方案。許多學者建議在做出橫紋肌肉瘤的診斷時應同時注意了解以下5個方面的內容。（1）是否可以明確橫紋肌肉瘤的診斷。（2）具體是哪一種組織學類型。（3）原發部位在何處。（4）腫瘤局部的浸潤和對周圍組織器官的破壞程度。（5）有無遠處的腫瘤轉移。

1．臨床表現：

       隨著過去30年醫療技術的提高，橫紋肌肉瘤的生物學行為已得到更多的了解。由於作為橫紋肌肉瘤的臨床表現特徵之一即為腫瘤可以發生於身體的任何部位。因此，不同的原發部位表現出的症狀和體徵也不相同。早些時候，即化療出現以前時代，橫紋肌肉瘤經過單純的局部手術切除治療後，最終發生轉移、復發的發生率高達65－80％。目前通過大宗病例的協作調查已經了解，在新診斷的病人中有約25%已經發生遠處轉移，這些病人的半數往往僅累及單一部位，其中肺是最常見的轉移部位，約佔40%-45%。其次是骨髓轉移， 約佔20%-30%。再次是骨轉移，約佔10%。在初獲診斷的病人中，內臟器官轉移很少見，而在接受系統治療的復發病人中，則多轉移於內臟器官。在臨終前，內臟，如腦、肝臟轉移可佔25%。

      橫紋肌肉瘤通過兩種機制產生臨床上明顯的症狀和體徵：最多見的是局部出現無外傷史的腫塊，本人或家長偶然發現的約佔全部病例的80%。其次由於腫瘤發生於關鍵的功能部位，逐漸增大的腫瘤造成的功能障礙而作為初發症狀。最初的二組橫紋肌肉瘤綜合調查研究表明所有腫瘤的35－40％起源於頭頸部區域，如眶、腦膜旁、頭頸的其他部位。略少於25％的腫瘤起源於泌尿生殖道，如，膀胱和前列腺、陰道、子宮或睪丸旁，大約20％來源於肢體，剩餘的來源於軀幹和各種位置各佔大約10％。以下根據發生部位分別描述其不同的臨床表現。

頭頸部：

      作為初發症狀，無症狀的軟組織腫塊最為多見。大約25％頭頸部橫紋肌肉瘤來源於眼眶，50％起源於腦脊膜旁區域，25％起源於非眶非腦脊膜旁位置，例如頭皮、面部、頰黏膜、口咽部、喉和頸。性別比例幾乎相等，診斷時的平均年齡大約6歲。眶瞼部腫瘤可形成突出物和偶見眼肌麻痺，這個位置的腫瘤由於較淺表常在遠處轉移發生之前即獲得診斷，局部淋巴結浸潤轉移不常見，可能是因為此處缺乏淋巴管道。非眶非腦脊膜旁腫瘤通常起源於鼻部和副鼻竇、中耳和乳突區域以及翼狀顳下窩，這些腫瘤通常產生鼻、耳和鼻竇的阻塞；伴有或不伴有粘液膿性分泌物；有時是血性流出物。有時表現顱神經麻痺，甚至是多組神經麻痺，提示直接向腦膜蔓延。頭痛、嘔吐和高血壓可能是顱底鄰近顱骨遭侵蝕後腫瘤向顱內生長造成的，這些腫瘤可遠處轉移，首先轉移到肺或骨。頭頸部起源的非眶部和腦脊膜旁的腫瘤，通常表現為無痛、生長迅速的腫塊，並有局限趨勢。

泌尿生殖道：

       泌尿生殖道內肉瘤最常見於膀胱和前列腺，約佔30－50％。膀胱腫瘤傾向於腔內生長，多在膀胱三角區內或附近，並且在肉眼或內視鏡檢查下呈息肉狀外觀。血尿、尿路梗阻並偶有粘液血性分泌物出現，特別葡萄狀肉瘤更易出現上述症狀。患病的兒童通常小於4歲，前列腺腫瘤通常出現巨大骨盆內腫物，伴有或不伴有尿道痛性尿淋漓；便秘也可出現，這些腫瘤可出現在嬰兒或較大兒童，甚至成人也可發病。膀胱腫瘤傾向於局限，但前列腺腫瘤經常早期轉移至肺，有時遠處轉移至骨髓或骨。

      女性生殖道內也可生長橫紋肌肉瘤，陰道腫瘤通常是葡萄狀，幾乎無例外地都在很小的時候發現，並且有粘液性分泌物排出。宮頸和宮內肉瘤通常在較大女孩中發現，而小嬰兒少見，通常出現腫塊，伴有或不伴有陰道流出物。睪丸旁腫瘤通常是無痛、單側陰囊發生，可表現為青春前、後期男性腹股溝處腫物，腹膜後局部淋巴結常累及，象前列腺肉瘤一樣，膀胱和陰道腫瘤患兒較睪丸旁腫瘤病人更易發生淋巴結轉移。

四肢：

      患有橫紋肌肉瘤的肢體部分腫脹是肢體肉瘤的特徵，疼痛、觸痛、發紅等症狀也可出現。這些腫瘤幾乎一半是腺胞型，局部淋巴結擴散並不少見，原發瘤是腺泡型的橫紋肌肉瘤比胚胎型或未分化肉瘤轉移的可能性更大，因為有沿筋膜平面散播的習性，這種腫瘤可以擴散。因學齡期兒童肢體經常受損傷，肢體腫脹也就很常見，因此可能導致四肢肉瘤延遲診斷。

軀幹：

      軀幹橫紋肌肉瘤在發生及生長方面同肢體相似，因為他們有各種組織類型，同時，儘管做了廣泛局部切除，仍有局部復發和遠處轉移的傾向，與發生在頭頸部或膀胱的腫瘤相比，軀幹腫瘤的腫瘤直徑相對較大，根據相應的原發損害位置，也可累及鄰近的胸腰段脊柱，但局部淋巴結蔓延並不常見。

胸腔內和腹膜後骨盆區域：

      由於胸腔內和腹膜後骨盆區腫瘤位置深，他們在診斷前可能已經生長得很大，由於致命大血管包繞，通常不能用外科方法完全切除。由於廣泛侵潤，儘管採用綜合治療方法，局部復發的可能性仍很高。

會陰－肛周區域

會陰－肛周區域的病例不很常見，他們酷似膿腫或息肉，常常是腺泡型的，局部發生淋巴結轉移、侵潤的相對較多。

膽道：

      膽道腫瘤比會陰－肛周腫瘤更少見。常產生阻塞性黃疸並有肝內轉移，然後轉移至腹膜後或肺。北京兒童醫院報導1962~1997年共收治橫紋肌肉瘤155例，其中4例為小兒膽道的橫紋肌肉瘤，年齡為1-4歲。均以黃疸進行加重而就診，伴肝大，陶土樣大便。

其他：

偶爾肝、腦、氣管、心臟、乳房、卵巢也可患原發肉瘤，在某些情況下，甚至找不到確定的原發灶。

2．特殊檢查

      X線應包括原發部位的檢查和是否可能發生骨骼轉移的檢查。在尋找骨轉移時，用99mTC核素掃描是很有用的，99mTC骨掃描對發現轉移非常敏感和具有特異，並且比常規骨檢查更可靠。鎵—67在小腸和感染部位集中，但它不是常規的診斷檢查。

      CT掃描，不管做不做對照加強，都一直是標準的成像方式。術前掃描是非常有必要的，它能使醫生評估腫瘤侵犯範圍並規劃治療範圍，超聲檢查在骨盆（包括膀胱、前列腺）和腹膜後腫瘤檢查中作為CT的輔助是特別有用的，因為充滿尿的膀胱的特徵性水樣密度有助於定位。超聲檢查無放射性，也不需要染色劑。磁共振成像，特別是對頭頸部和肢體腫瘤逐漸成為首選的成像方式，它能提供優越的軟組織對照。

3．臨床分期：

      評價每一個病人的腫瘤發展程度是很重要的，因為腫瘤的治療方案的選擇和預後的判斷很大程度上依賴於腫瘤局部浸潤生長的程度和遠處轉移的有無，也即腫瘤的臨床分期。目前國際上普遍使用的分期方法有多種，各不完全相同。其中除了國際兒科腫瘤研究協會的TNM-UICC分期法外，均為術後分期法 （即IRS分期法）。術後分期法是根據腫瘤發展的程度，包括局部淋巴結轉移情況以及腫瘤是否能被切除，這要求對切除的腫瘤邊緣進行仔細的病理學檢查。由於強調需要手術將腫瘤切除，而手術方法有時有很大的不同，往往使得對結果的解釋模糊不清。術後分期法還有可能忽略了一些非常重要的信息，如腫瘤的部位、大小、侵犯程度等。而術前分期法避免了不同手術單位和手術方法之間引起的混亂。

橫紋肌肉瘤的IRS臨床分期法（CG分期法）

分期 臨床特徵

Ⅰ期 局限性病變，腫瘤完全切除，區域淋巴結未侵犯

Ⅰa 腫瘤局限於原發肌肉或原發器官

Ⅰb 腫瘤侵犯至原發肌肉或器官以外的鄰近組織，如穿過筋膜層。

Ⅱ期 肉眼所見腫瘤完全切除，腫瘤已有局部浸潤或區域淋巴結轉移

Ⅱa 肉眼所見腫瘤完全切除，但鏡下有殘留，區域淋巴結無轉移

Ⅱb 肉眼所見腫瘤完全切除，鏡下無殘留，但區域淋巴結轉移

Ⅱc 肉眼所見腫瘤完全切除，鏡下有殘留，區域淋巴結有轉移

Ⅲ期 腫瘤未完全切除或僅活檢取樣，肉眼有殘留腫瘤

Ⅲa 僅做活檢取樣

Ⅲb 肉眼所見腫瘤大部分被切除，但肉眼有明顯殘留腫瘤

Ⅳ期 診斷時腫瘤已經有遠處轉移，肺、肝、骨、骨髓、腦、遠處肌肉或淋巴結轉移

IRS-IV使用的小兒橫紋肌肉瘤的治療前TNM分期

分期 部位 T-浸潤程度 T-大小 N-局部淋巴結 M-遠處轉移

1 眼眶及眼瞼 T1或 T2 a或b N0 N1或 Nx M0

頭頸部*

泌尿生殖系腫瘤#

2 膀胱、前列腺 T1或 T2 a N0 或 Nx M0

肢體

顱內、腦膜旁

其他∮

所有部位

3 膀胱、前列腺 T1或 T2 a N1 M0

4 肢體 T1或 T2 b N0 N1或 Nx M0

顱內、腦膜旁

其他

5 所有部位 T1或 T2 a或b N0或N1 M1

      T（腫瘤）：T1局限於原發器官；T2擴散至原發器官以外。 a，直徑≤5 cm； b，直徑≥5 cm。 N（區域淋巴結）： N0臨床檢查陰性； N1臨床檢查已被侵及； Nx 臨床狀況不明。M（遠處轉移）： M0沒有遠處轉移；M1遠處轉移存在。

*包括腦膜旁腫瘤； #非淋巴結，非前列腺部位；∮包括軀幹、腹膜後及其他。

      由於原發腫瘤位置不同，局部淋巴結或鄰近組織、器官侵潤的可能性也不同，從頭頸部腫瘤的5%至肢體和睪丸旁腫瘤的20—30%左右，因為局部淋巴結侵犯最大可能來源於肢體和睪丸旁組織的浸潤，外科分期應當包括局部帶有淋巴結區域的病理檢查。如在病理檢查中發現腫瘤累及淋巴結，就應當在這一區域實行放療，任何位置任何增大的淋巴結都應當手術切除，並做病理檢查，以確定放射治療能否作為病人隨後治療的一部分。

4．鑑別診斷：

      橫紋肌肉瘤的鑑別診斷包括與其他的實體腫瘤和非腫瘤性的某些病變的區別。（1）外傷，可產生巨大軟組織腫塊，特別是肢體、面部和軀幹軟組織腫塊。通常這種情況有外傷史，並且相關的血腫有觸痛和表麵皮膚變色，而肉瘤通常無觸痛，並且皮膚或皮下組織無異常顏色。（2）無痛性腫塊，特別是無明顯外傷史的腫塊生長，應高度警惕而考慮做活組織檢查，特別是經過1－2周以上反覆觀察證實腫塊確有擴大, 更應考慮做活檢。體腔或器官內腫物產生梗阻和滲出物症狀時，也應考慮活檢。（3）膀胱炎，極少情況下在影像學和膀胱鏡檢查中，膀胱炎可產生酷似膀胱的橫紋肌肉瘤表現。然而，經過1—2周的對症治療，膀胱炎患者的影像學改變往往恢復正常，在這種情況下，可避免進行活檢。（4）某些良性腫瘤，偶爾，組織學上良性的腫瘤，例如脂肪瘤、橫紋肌瘤或神經纖維瘤也可見到某些類似的臨床表現。在不影響功能的情況下，可完全切除腫瘤。（5）很少情況下，象骨化性肌炎、化膿性肌炎、炎症性肌纖維組織細胞增生，在初期可能引起某些症狀的混淆。（6）其他種類的惡性腫瘤，如果一個兒童或年青人長有腫塊並停止快速的生長，即使受侵襲的區域有觸痛和病人有發熱，也應考慮活檢，因為某種惡性腫瘤可能導致類似的症狀，某些兒童惡性腫瘤酷似橫紋肌肉瘤，如非霍奇金淋巴瘤、神經母細胞瘤和尤文氏肉瘤，在光鏡水平和肉瘤相似，為了區別這些實體腫瘤，需要進行特殊染色、電鏡超微結構檢查、單克隆抗體測定、尿標本兒茶酚胺排洩的檢測等。偶爾，白血病的綠色瘤或組織細胞增生症能引起身體一部分出現腫物，這時應做活檢以建立正確診斷。

預後判斷

      預後因素的判斷在根據每一個病例制定不同的治療方案中有重要意義。也是臨床醫生非常關心的內容。在各種預後因素中，臨床分期是決定橫紋肌肉瘤患者預後的重要因素。預後與原發部位密切相關，比如大多數眼眶的橫紋肌肉瘤被發現時已經是Ⅲ期，發生於前列腺、膀胱、腦膜旁的多也為Ⅲ期或Ⅳ期的進展期病例。而其他部位泌尿生殖道的橫紋肌肉瘤常見到Ⅰ期 或Ⅱ期病例。 位於盆腔、腹腔和四肢的腫瘤常有淋巴結的轉移，而發生於頭頸部、軀幹和女性生殖道的則少見。

      原發位置也是重要的預後因素，首先因為位置和大小經常緊密關聯。深部腫瘤（如腹膜後和胸腔）在發現之前可長得很大，而表淺腫瘤一般在很早就被發現；第二，淋巴管轉移和血源性擴散隨原發位置而不同；第三，能否手術切除常取決於位置，不能完全切除的病人預後比能完全切除病人的預後差，原發位置還影響鄰近正常結構對有效放射劑量和強度的耐受性。

      腫瘤的預後還與其組織學類型有關，IRS和St.Jude兒童研究醫院等的研究均證實這一點。IRS—Ⅱ的統計分析顯示各種組織學類型的5年生存率為，葡萄狀肉瘤89%，胚胎型68%，腺泡型52%，其餘55%左右。目前的IRS—IV統計研究也反映了類似的生存率結果。而組織學類型與原發部位有關，四肢和會陰部腫瘤有近半數為腺泡型，約80%的眼眶病例為胚胎型，而發生於泌尿道者90%以上為胚胎型。

      研究還發現多倍體腫瘤的預後要比二倍體腫瘤好，不論是腺泡型還是胚胎型均有這種現象。腫瘤細胞的遺傳學因素也與腫瘤的預後有關，如腺泡型腫瘤細胞基因若發生某一特殊的突變轉位，t(2；13)，則預後極差。

      另一有意義的預後變量是對治療的反應，早期的治療反應表明有好的結果，而對初期的放化療缺少良性反應的，其遠期預後不良。

橫紋肌肉瘤治療

      橫紋肌肉瘤的治療原則與其他的小兒惡性實體腫瘤的治療原則基本一樣，應該是公認的治療兒童肉瘤的方法，即手術切除、放射治療、化療三種基本方法的有機結合。除了眼眶和部分泌尿生殖系橫紋肌肉瘤外，其他部位的橫紋肌肉瘤如果單純進行所謂根治性手術，獲得的治癒率也不到25%。化療對原發病灶和轉移灶均有治療作用。放療可以使局部病灶獲得很好的控制。所以對於大多數橫紋肌肉瘤來講，綜合治療是有效的手段。在此分別針對三種主要的治療方法及綜合治療的原則對橫紋肌肉瘤的治療進行闡述。

手術治療：

      一期性的根治性手術切除是治療橫紋肌肉瘤的最快、最確實的方法，也一直是外科手術所追求的目標。因此如果手術導致的功能和容貌破壞等影響不是很大的話，就應該儘快進行手術治療，比如在陰道、肢體和部分頭頸部的腫瘤。盆腔清掃、截肢、眼眶內容廓清術等都是常用的根治性手術方法。手術應儘可能包括周緣1~2 CM的正常組織。對於四肢和軀幹的腫瘤較容易達到此要求，但對於許多臟器，如膀胱、前列腺、腦膜旁等常常不能完全切除。有統計資料顯示所謂根治性一期手術雖然提高了局部的療效，但大部分單純手術患兒的死亡原因往往是遠處轉移，大範圍的根治性手術無論是生理功能還是孩子的心理功能的負面影響都很大。因此，不應該片面過於追求手術根治而不斷擴大切除範圍。目前比較多的學者都認為手術的目的在於儘可能地切除腫瘤，同時應充分考慮患兒以後的生存質量。採取相對保守一些的手術，手術後輔以放療和化療以保留患兒的重要器官和生理功能是目前較為理想的治療方法。

以下對一些主要部位橫紋肌肉瘤的治療進行簡介。

（1）膀胱和前列腺橫紋肌肉瘤

      膀胱橫紋肌肉瘤發生於黏膜下層，以後浸潤膀胱壁。大多數男性患兒中，腫瘤發生於膀胱頸部，並侵至前列腺，所以對原發部位到底是膀胱還是前列腺有時很難區分。膀胱橫紋肌肉瘤常轉移至下腹部或腸繫膜淋巴結，有時也可轉移至腹主動脈旁淋巴結。

      膀胱橫紋肌肉瘤的治療在提高療效的同時應儘可能保留膀胱。隨著時間的推移、綜合治療水平的提高，其治療方法和結果都發生了一定的變化。IRS提供的不同時期的統計結果顯示，IRS—I治療的31例膀胱橫紋肌肉瘤患兒中，20例獲得3年存活，但僅有44%的患兒保留了膀胱。IRS—Ⅱ選用強有力的化療先儘可能地使腫瘤體積減小以進行更小範圍的手術。術後再進行繼續化療，術後有腫瘤殘留者行放療或膀胱切除。治療結果有所改善，3年生存率為70%，3年無瘤生存率為52%。存活3年並保留膀胱者為22%。IRS—Ⅲ在研究了IRS—Ⅱ的治療方案後認為術後放療是影響預後的重要因素，改為在術後第6周進行放療，其統計結果為總生存率90%，存活3年並保留膀胱者為60%。

      目前，IRS—IV對膀胱及前列腺橫紋肌肉瘤的治療原則推薦一個早期的內鏡診斷性活檢（極少數病人需要剖腹），明確診斷後進行誘導化療，視化療反應的情況，往往經過12~16周，腫瘤明顯縮小之後進行二期的完全切除。術後再輔以化療及放療。而早期完全性的腫瘤切除只適合於能夠確保膀胱及尿道功能的病人。這種方法沒有使生存率改觀，但與其它治療方法相比，可使膀胱功能的保存率明顯提高，對於聯合放化療沒有取得局部控制的病人，應施行全膀胱切除或盆腔清掃術。

（2）睪丸旁橫紋肌肉瘤

      陰囊內睪丸旁的橫紋肌肉瘤常起源於精索遠端區域，可侵犯睪丸或睪丸周圍組織。腫瘤可以淋巴道轉移至主動脈旁淋巴結，或沿精索轉移到腎門腹膜後區淋巴結。表現常為一側陰囊內無痛性的腫塊，在患兒就診前可能已經長得很大。

      治療主要是手術及術後的化、放療，手術主要為單側睪丸切除術加精索高位切除結紮、。對於是否所有的患兒均需要腹膜後淋巴結清掃目前尚有爭議。有研究證實，影像學上無腹膜後淋巴結腫大的患兒，14%的淋巴結已有轉移。而影像學上腹膜後淋巴結腫大的患兒，94%淋巴結髮生腫瘤轉移。因此影像學陽性的病例應該進行腹膜後淋巴結清掃及術後對區域淋巴結進行放療。放療時應避免對健側睪丸的損傷。術後化療可用VAC方案。睪丸旁橫紋肌肉瘤的患兒綜合治療後3年存活率超過80%。

（3）陰道和外陰橫紋肌肉瘤

      在術前化療開始之前的時期，極少提倡外陰及陰道腫瘤的廣泛切除。這些腫瘤對誘導化療反應非常好，通過術前化療而使他們易於切除。陰道近端的腫瘤需要子宮切除加部分或完全陰道切除術。沒有明顯卵巢累及時，子宮腫瘤不必加卵巢切除術。大部分病人最初並不需要子宮切除，但在實施子宮切除的病人，保留遠端陰道仍是可能的。初次術後有肉眼可見病變的及誘導化、放療六個月之內沒有產生完全的治療效果或放、化療開始之後原來疾病有進展的病人，應提倡二次手術對這些部位的病變進行根治性切除。

      陰道橫紋肌肉瘤多見於幼兒（〈5歲者佔90%〉，而且都為胚胎型腫瘤（通常為葡萄狀肉瘤）。外陰橫紋肌肉瘤的發生年齡平均為8歲，組織學類型多為腺泡型。陰道橫紋肌肉瘤多起源於陰道前壁，多中心，常侵犯膀胱陰道隔及膀胱壁，淋巴結轉移不常見。

      陰道橫紋肌肉瘤行腫瘤完全切除比膀胱和前列腺的腫瘤手術效果更理想，可行陰道部分切除術。外陰橫紋肌肉瘤可行外陰的半側切除。術後都應加輔助化療方案VAC。放療宜採用外照射，治療時應對卵巢、髖部及盆腔正常組織進行保護。

（4）子宮和子宮頸橫紋肌肉瘤

      子宮和子宮頸部橫紋肌肉瘤多見於青春期的女孩，腫瘤為伸入陰道的帶蒂的息肉狀，或為在盆腔內廣泛播散的腫塊，臨床表現多為陰道出血。對Ⅰ、Ⅱ期患兒手術完全去除腫瘤（子宮切除術後或盆腔清掃術）的，術後再行化療，治癒率較高。Ⅲ、Ⅳ期患兒預後較差。近來正嘗試在保持治癒的情況下儘量保留盆腔內臟器。對Ⅰ、Ⅱ期患兒行腫瘤切除術、術後化療、鏡下腫瘤殘留者行放療。Ⅲ 期患兒先行化療、再行剖腹探查、腫瘤不能完全切除或鏡下殘留腫瘤者應行放療，並繼續化療。

（5）肢體橫紋肌肉瘤：

      由於肉眼可見腫瘤殘留的預後非常差，肢體肉瘤應儘早進行完全性的外科切除。在IRS—IV的研究中推薦進行病變區域淋巴結活檢，因為20%—25%的肢體腫瘤病人有區域淋巴結累及。上肢的同側鎖骨上淋巴結累及和下肢腫瘤累及髂窩或主動脈旁淋巴結或二者都累及，被認為是遠處轉移的證據（Ⅳ期）。四肢的橫紋肌肉瘤預後相對較差，半數腫瘤為組織學預後不良類型，淋巴結轉移率和遠處轉移率較高，許多患兒在就診時已有區域淋巴結或遠處轉移。

      截肢術並不比保留肢體的腫瘤切除術的治癒率高，但對於以下情況仍應行截肢：①局部切除或大劑量放療後療效不理想；②腺泡型腫瘤位於肢體遠端的；③經保守治療後出現復發。術後應對區域淋巴結進行檢查，術後化療應作為常規。

      如果組織學上發現發生於軀幹或四肢的橫紋肌肉瘤有殘存時，許多研究都表明再次手術可以明顯提高治療效果。而在另外的許多部位病變時，如局部有明顯浸潤，即一期性的手術切除肯定會有腫瘤殘留或者已經發生遠處轉移時，以診斷為主要目的切除活檢可能是唯一合適的手術操作。明確診斷後，進行適當的放射治療和化療，可以使原發腫瘤縮小，變不能切除為可能進行二期的腫瘤切除。

      對所有腺泡型腫瘤和I—IV期的組織學預後不良類型腫瘤均應進行放療、放療範圍應適當放寬，四肢與軀體附著區的軟組織劑量應減少，以防止因放射線照射而引起肢體浮腫。

（6）腦膜旁區橫紋肌肉瘤

     腦膜旁的橫紋肌肉瘤常侵犯至腦膜（約35%）。中耳的橫紋肌肉瘤可侵至中顱窩腦膜，或經乳突到達後顱窩。鼻腔、副鼻竇和鼻咽部的橫紋肌肉瘤可經顱底侵至腦膜，35%的鼻咽部橫紋肌肉瘤累及篩竇並侵犯顱底，較早可導致顱神經麻痺。50%的橫紋肌肉瘤有淋巴結轉移。手術很難根治腦膜旁的橫紋肌肉瘤，單用手術的患兒生存率為20%以下。

      放療的範圍和劑量對治療的預後很重要，過分保守的照射野和低於50Gy的放療常出現復發。如果沒有顱內侵犯的證據時，照射野應包括腫瘤邊緣外5cm，影像學發現顱內病灶而腦脊液細胞學檢查陰性者，應對全顱進行照射；腦脊液細胞學陽性者，放療範圍應包括全顱和腦脊髓。

（7）頭頸部橫紋肌肉瘤

      腮腺、口腔、口咽部、喉部的橫紋肌肉瘤一般多為胚胎型；頰部和頭皮的腫瘤則多為腺泡型。表淺的腫瘤可通過手術切除、位置較深的橫紋肌肉瘤（口腔、喉部、咽部或腮腺）手術較難切除，可以採用放療。頭頸部的橫紋肌肉瘤預後相對較好，化療強度可適當減小，但對於侵犯或轉移至腦膜的腫瘤，其治療方法應按照腦膜旁橫紋肌肉瘤的方法進行。

頭頸部橫紋肌肉瘤的淋巴結轉移較少見，IRS—I和IRS—Ⅱ的報導僅為8%，轉移淋巴結可以用放療或手術切除治療。

（8）眼眶橫紋肌肉瘤

      眼眶的橫紋肌肉瘤很早便會影響眼球的活動，所以一般發現得都較早，常表現為眼瞼腫脹、眼球移位。眼眶的橫紋肌肉瘤幾乎全都是胚胎型。

      20世紀60年代，治療眼眶橫紋肌肉瘤的常用手術方法為眼眶清掃術，現在發現這種手術局部療效差，患兒死亡率高。60年代末期，有學者等試用放療，獲得較好的療效，目前放療已是治療眼眶橫紋肌肉瘤的重要手段，但是放療對患兒的眼球有一定的損傷，所以現在認為適宜的照射野大小為眼眶的所有骨結構，如果發現浸潤及鄰近軟組織或骨骼，照射野還可擴大，放療時應該要求患兒睜開眼睛。另外值得注意的是，眼眶的橫紋肌肉瘤亦可通過眼眶上部的組織而侵及腦膜。

（9）軀幹橫紋肌肉瘤

      軀幹的橫紋肌肉瘤主要好發部位依次為：胸壁、脊椎旁。腫瘤一般不超過5cm，常可侵至脊椎硬腦膜區，不論何種組織學類型，其5年生存率僅50%。

（10）腫瘤轉移灶

       橫紋肌肉瘤轉移到骨髓者預後差，僅6.6%可長期存活，其他部位轉移的生存率稍高，也僅為23%。發生腫瘤轉移的患兒，化療是重要的治療手段。對於腫瘤的轉移部位定位清楚。局限的，可以進行手術切除。肢體離斷術通常是不必要的，包括骨骼的主要神經血管累及的廣泛損害病人和放療可能導致明顯肢體功能障礙的病人可以考慮肢體離斷。

其它部位腫瘤：

      軀幹部腫瘤應力求外科手術切除。出現在骨盆內、腹膜後或腔靜脈主動脈間區域的腫瘤常常不能完全切除，因為侵潤或包繞主要血管或神經，或者由於外科醫生不願為骨盆—腹膜後腫瘤患者施行臟器清除術。胸壁腫瘤的廣泛局部去除包括去除病變全部軟組織腫塊以及至少包括病損的上、下肋骨在內的大塊未累及的組織，在IRS—Ⅳ病人，如果初次切除不徹底，可能的話應放化療後再手術切除。

2．轉移瘤的外科處理：

      外科切除轉移瘤在提高遠處轉移病人的療效中的作用尚不清楚。在對一組152例兒童肉瘤（尤文氏肉瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤）並發肺轉移瘤術後回顧性調查中發現，儘管這些病人單一化療效果很差，轉移瘤（如肺小結）的切除可能有益於誘導化療反應良好的病人，尤其是對積極放化療方法有效的病人。

橫紋肌肉瘤轉移到骨髓者預後差，僅6.6%可以長期存活,其他部位轉移的生存率稍高,也僅為23%。對於轉移瘤，化療是重要的治療手段，而轉移部位定位明確的可以使用放療，在正常組織能夠耐受的情況下，照射野應該擴大。而散在的肺部轉移灶可用低劑量的全肺野照射。疼痛性或阻塞性轉移灶可用姑息性放療。

3．外科併發症：

手術治療的併發症與腫瘤的部位有關。進入皮膚或皮下的任何操作都產生疤痕並在切除腫瘤的區域造成組織缺損。在進行恰當的手術過程中，外科醫生的經驗至關重要，根治性區域淋巴結清掃並不提倡，由於繼發性疤痕產生和淋巴水腫，同時在兒童橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤中，沒有令人信服的證據證明根治性淋巴結清掃有治療意義。在對頭頸部病變進行探查過程中，手術技巧尤為重要，因為此處大血管及重要神經緊密排列。對於膀胱及前列腺腫瘤的全膀胱切除術主張延期進行，直到經過放化療後，可存活惡性腫瘤細胞仍持續存在才考慮手術，在睪丸旁腫瘤病人，雙側腹膜後淋巴結清掃可導致逆行性射精，因此不被提倡。

放療原則：

      放療是治療兒童橫紋肌肉瘤及某些未分化軟組織肉瘤的非常重要的方法，對手術不能完全切除殘留腫瘤的部位，如頭頸部及盆腔部的腫瘤特別有用。放療能夠進一步殺滅單純手術治療不能切除的殘存腫瘤細胞，尤其是在頭頸、盆腔等部位。20世紀40—50年代，放療已應用於橫紋肌肉瘤。軟組織肉瘤侵潤很廣泛，單純切除或摘除後，如果不附加廣泛清掃、放療及化療，局部復發率可達75%。1960年，Dritschilo和同事首次報導27例年齡小於16歲患橫紋肌肉瘤或未分化肉瘤的兒童，經用直線加速器5500—6600cgy劑量放療後，其局部控制率為96%。

      臨床往往根據腫瘤的大小、臨床分期等來決定放療量。可參照如下標準：①對橫紋肌肉瘤，最低腫瘤放療量為 4000 cGy 。 ②而年齡較大的兒童應接受 4500 cGy 。 ③腫瘤大小，直徑〉 5 cm , 放療量應為 5000~5500 cGy 。 ④大面積照射：如全腹照射，每日放療量應降為 150 cGy ，總劑量為 1800 cGy 。 ⑤對 I 、 II 期患兒放療和化療可同時進行，而 III 期、 IV 期患兒，為了評價化療療效及減輕黏膜炎和其他損害，應將放療延遲到 6 周才進行，但對頭顱腦膜旁肉瘤及有腦膜受累、顱神經癱瘓、顱底部骨質破壞者或腫瘤顱內生長、發展者，在診斷後應儘可能早地進行放療，否則會使局部控制率及生存率降低。⑥對起自膀胱或前列腺的局限性腫瘤患兒，應每 4 周重複 1 療程「 VAC 」方案，若在 2 個療程「 VAC 」化療後，腫瘤縮小 50% 或以上，則可再用 2 個「 VAC 」療程，療效通過反覆活檢來估計，若發現局部腫瘤仍持續存在，則在第 16 周開始給予放療。由於按此方案治療， 20 例患兒中 14 例局部腫瘤仍持續存在，故現 IRS ―Ⅲ 方案已將膀胱或前列腺肉瘤之照射時間放在第 6 周。

     根據近年IRS—Ⅳ的組間對比研究結果，放療方案已被大大簡化，對於劑量調整有以下建議：年輕病人（如雙肺最低1200Cgy，腦2400Cgy），大體積腫瘤（如整個腹部，每天150Cgy低劑量，總劑量為1800Cgy）。不同部位及不同分期的橫紋肌肉瘤的詳細治療方案詳見IRS—Ⅳ推薦的治療方案。完全切除的TNM1期和TNM2期腫瘤病人不需要放療。完全切除的TNM3期病人和所有CG-Ⅱ期病人（外陰—陰道原發者除外）應接受傳統的外部放療，每天180Cgy，總共4140Cgy。在CG-Ⅲ期病人（肉眼可見殘存病灶）傳統外部照射累積劑量5940Cgy。大部分病人於第九周開始放療（也就是說經過三個周期誘導化療）並且與系統性化療同時進行。治療範圍包括手術前，化療前腫瘤的範圍，可能的話，加上2cm範圍周圍組織。

      對於脊髓壓迫者需要緊急照射，顱底腦脊膜旁腫瘤在原發瘤的基礎上有顱內侵犯證據者，應進行緊急放療。目前作為IRS—Ⅳ的推薦方式，原發瘤放療加上顱底及顱內浸潤部分（已知腫瘤範圍2cm區域）已經取代了全腦放射。其優點就是遲發性副作用小。近來，一個關於IRS—Ⅳ以高選擇性放療的284例註冊病人的試驗性研究報導證實同時實行高選擇放療與強化化療是可行的。高選擇放療能否最終提高局部控制率並減少長期的正常組織損害仍然需要進一步觀察。最近St,Jude兒童研究醫院的研究者報導14個誘導化療後仍有持續性肉眼可見病灶的CG-Ⅲ和CG-Ⅳ期腫瘤病人仍有75%的局部控制率，並且放射並病發症發生率極低。

       近年一种放射植入物方法得到實際應用，尤其適合於腫瘤小、位於頭頸、膀胱、陰道、肢體等關鍵部位的兒童。由於放射劑量控制嚴格，周圍組織受放射影響輕，故並發纖維化程度低。另一個對於巨大而位於深部位置腫瘤的方法是：在手術室裡暴露腫瘤，由放療醫師在直視下治療。評價此種方法的有用性，尚需要更多的兒科病人資料。

      治療的後遺症很多。放療能引起以紅斑和放射區腫脹為特徵的急性反應，這可以導致肢體脫皮，放射的後期效應為功能喪失或生長停滯，主要由纖維化引起，纖維化程度隨放射劑量、體積、尺寸及病人年齡的增加而增加。因為某些化療因素能增加放療的副作用，在實施日前推薦的強化治療措施時，必須謹慎。

化療原則：

      在20世紀60年代以前，化療主要用於有轉移的橫紋肌肉瘤的治療。有學者最初報導了長春新礆、放線菌素D及環磷醯胺單用或合併應用的治療效果。隨後許多研究機構和臨床醫生開始將化療用作為局部腫瘤完全或大部切除後的輔助治療，或者不能一期完全切除的巨大腫瘤的根治手術前的誘導化療。由於化療,特別是多藥聯合、交替應用方案的導入，患者的長期生存率由10-40%上升至60-80%。早期臨床試驗評估了單一化療因素對有復發或轉移瘤兒童的療效作用，儘管僅極少數病人能單純以化療方法治癒，但確實可提高療效，Wilbur和同事率先在進展期橫紋肌肉瘤病兒中交替給予長春新礆、放線菌素D和環磷醯胺。24例兒童中，16例為不可一期根治手術的巨大腫瘤，8例診斷為轉移瘤。經隨診調查2年，16例健康存活，許多研究都已證實系統化療在延長生命及提高總體存活方面的有效性。

       由於相當的患兒就診時已經存在遠處轉移，且大多數腫瘤的復發發生於手術後2年內，因此化療非常重要，通常要持續應用2年或2年以上。

       對於I、II期橫紋肌肉瘤病兒，診斷明確後應該儘早手術，術後根據具體種類和分期進行放、化療。而對於III、IV期橫紋肌肉瘤，確診後即可開始應用聯合化療以準備手術。常用方案為：V:VCR長春新礆，2mg/m­­­2 /日I.V (最大劑量max 2mg)；每周靜脈注射一次，共14周。 C: CTX 環磷醯胺, 10mg/kg/日 I.V.×3天；在第一周的前三日連用，然後在第6周、第13周分別連用三日。P：CDDP順鉑，90mg/m2 ，I.V.8小時給藥，與甘露醇或美斯納（Mesna）同時應用。在第1周、第4周、第7周、第10周的第1日各用一次。D: ADR 阿黴素30mg/m2/日 I.V.×2天；分別在第1、4、13周的1、2日應用。C*：中等劑量CTX環磷醯胺, 20mg/kg/日， I.V.×1天；若膀胱接受放療，則略去該項環磷醯胺。在第7、10周應用一次。

      到化療第14周後進行手術切除。手術後以VAC 及VDC方案交替應用兩年。如果誘導化療無效，改用IRS推薦應用的化療36號方案。以下詳細介紹這種方案。

周 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

VVVVVVVVVVVV V V V V V V V V V V V

D D C* C* D A D A D A D A D A D

C P P P C C C C C C C C C C C

P E E E

54 56 58 60 62 64 68 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 104

V V V V V V V V V V V V V

A A A A A A A A A A Ａ A A

C C C C C C C C C C　 　Ｃ C C

V:VCR長春新礆， 2mg/m­­­2 /日I.V (max 2mg)；

D: ADR 阿黴素30mg/m2/日 I.V.×2天；

C: CTX 環磷醯胺, 10mg/kg/日 I.V.×3天；

C*：CTX環磷醯胺, 20mg/kg/日， I.V.×1天；若膀胱接受放療，則略去該項環磷醯胺

P：CDDP順鉑，90mg/m2 ，I.V.8小時給藥；

A: Act-D 放線菌素-D,0.015mg/kg/日 (max 0.5mg) ×5天

E：VP-16 足葉乙甙，100mg/m2 /日， I.V.×3天。

VAC= VCR 0，4天，I.V.,Act-D×5天I.V.,CTX×3天I.V.

VDC= VCR 0，4天，I.V.,ADR×2天I.V.,CTX×3天I.V.

      自1972年IRS開始工作研究以來，以VAC方案為主，合併應用ADR在許多醫療單位廣泛實施。IRS-Ⅱ（1978—1984）與IRS-I（1972—1978）的治療成績相比較，全部病例的5年生存率自56%提升至62%。但即使採用了這些集中、綜合治療，各期病例的復發率、轉移率仍較高。因此，尋找更有效的藥物及化療方案就尤為重要。近年來對於橫紋肌肉瘤試用有效的新化療藥物有氨甲喋呤（MTX）， 足葉乙甙（VP-16），左旋苯丙氨酸氮芥（melphalan，L-PAM），異環磷醯胺（IFO）等。 有一組報導，VAC或者VAC+ADR無效的4例患兒，使用氨甲喋呤（MTX）靜脈注射後2例獲得緩解，1例部分緩解。另外，足葉乙甙（VP-16）與異環磷醯胺（IFO）合用，13例既往治療無效者9例表現為顯效。St.Jude兒童研究醫院的研究者們近來完成了一個以異環磷醯胺治療從前未接受治療的不可切除的橫紋肌肉瘤臨床試驗，僅經兩個周期化療後，22例中就有19例部分緩解，這表明異環磷醯胺是針對此類腫瘤的有效藥物之一。作為骨髓抑制較輕的氨甲蝶呤，很有必要於化療後白細胞減少期使用。對於未經治療的Ⅲ或Ⅳ期橫紋肌肉瘤病人經給予氨甲蝶呤12g/m2每周共2—4周，10個病人中有3人獲部分緩解。新的化療方案仍在探索中。

聯合治療：

       如果可能的話，應強調完全手術切除腫瘤。一期手術切除腫瘤病人的預後比有肉眼可見殘存肉瘤病人的預後好，尤其對原發瘤位於肢體時。放化療完成後數周至數月內可實行手術切除腫瘤，這將有利於消除那些有可能復發的細胞。

      與化療相關的放療開始時間仍有不同的認識。一般認為，對於I或Ⅱ期病人，放療與化療應該同期進行，但對於Ⅲ、Ⅳ期腫瘤病人應延遲至第6周進行，目的是有利於減少黏膜放射性損傷及其他損害，以及評估化療反應，探討某些藥物的增強效應。而對於腦膜旁腫瘤和有向周圍浸潤、累及證據的病人（顱神經麻痺、顱底骨侵蝕或腫瘤顱內蔓延），放療應於確診後儘可能早開始而不考慮是否增加放射損傷的風險。對於腦脊液細胞學陽性的病人應給予甲氨蝶呤、阿糖胞苷拉、氫化可的松經鞘內注射三聯化療。

      對於腫瘤定位於膀胱或前列腺的患兒，放療時間也至關重要。在早期的研究中發現，延遲至16周開始放療會帶來局部腫瘤失控的風險。因此，IRS—Ⅲ的研究中放療調整於第6周開始，這樣在IRS—Ⅲ中病人取得較好的局部控制率，半數以上的病人保存了膀胱。至於其它部位的腫瘤，IRS—Ⅳ把放療開始的時間推遲到第9周。

      由於大部分腫瘤復發發生在2年以內，傳統習慣上給予2—5種化療藥物治療12—24個月。IRS—IV目前治療方針總結在下表可供參考。

IRS-IV推薦小兒橫紋肌肉瘤的治療方案 （1）

部位

TNM分期

臨床分期

放 療

化 療

手術治療

眼眶及眼瞼

1

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI（自第9周開始）

5040 cGy CFI

VA 32周 （44周時VA）

VA

VAC vs VAI vs VIE

非完全切除性活檢

其他頭頸部及頸部淋巴結（非腦膜旁）

1

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

交替5040 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

如果可能完全切除,常規臨床檢查及區域淋巴結活檢提示陰性

睪丸旁

1

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

交替5940 cGy HFI

VA

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

經腹股溝切口睪丸及精索切除，不常規進行腹膜後淋巴結清掃。如果陽性臨床檢查陽性，推薦同惻高位和低位腎下及雙側髂窩淋巴結活組織檢查。

外陰及陰道

1

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

5940 cGy CFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

很少能夠一期完全切除，經放療後第9周進行二次手術

子宮

1

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

交替5940 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

非完全切除性活檢

IRS-IV推薦小兒橫紋肌肉瘤的治療方案 （2）

部位

TNM分期

臨床分期

放療

化療

手術治療

顱內 腦膜旁

2/3

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

TNM 2 期不用

TNM 3 期4140 cGy CFI

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

5940 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

很少能夠徹底切除。對臨床懷疑者行頸淋巴結活檢。對顱內腫瘤增生、顱骨侵犯、破壞或有神經病變者即刻進行放療，否則可以自第9周開始。避免整個大腦的放療（可至腫瘤邊緣2CM）

肢體腫瘤

2/3

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

TNM 2 期不用

TNM 3 期4140 cGy CFI

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

5940 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

肢體離斷或根治性切除以去除所有肉眼或鏡下腫瘤。部分經放化療後再次切除殘留腫瘤可以改善預後。建議區域淋巴結活檢。如果同側鎖骨上或髂窩/腹主動脈旁淋巴結有轉移則為4期。

泌尿生殖系腫瘤（膀胱和前列腺）

2/3

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

不用

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

交替5940 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

膀胱頂部腫瘤可以完全切除（膀胱部分切除術），為了保留膀胱與尿道功能，許多部位僅能施行活檢。如果開腹探查，可以進行腹主動脈旁或髂窩處淋巴結活檢。如果初期手術僅行活檢，在完成放療後可再手術切除。

胸部、軀幹、腹膜後等其他部位

2/3

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

TNM 2 期不用

TNM 3 期4140 cGy CFI

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

交替5940 cGy HFI

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

VAC vs VAI vs VIE

如果可能，進行廣泛局部切除。如果有手術後殘留，推薦放化療後再次切除殘留腫瘤。如果胸壁侵犯肋骨，應該切除病變上下的肋骨和附著的軟組織，有必要包括肺葉切除。

任何其他部位

4

I期

Ⅱ期

Ⅲ期

4140 cGy CFI

4140 cGy CFI

5040 cGy CFI

很多病人多有肉眼殘留的病變。18.5周開始放療。

      A,放線菌素D; C,環磷醯胺; E,VP-16; I,異環磷醯胺; V,長春新礆; ADR,阿黴素; Mel,左旋苯丙氨酸氮芥; CFI,常規劑量; HFI,大劑量; PR,部分緩解; CR,完全緩解。 vs：交替應用。總化療時間2年左右。

治療併發症

       治療方面的併發症包括手術的後遺影響和放療、化療引起的各種毒副作用。由於手術切除的範圍、程度對肢體、器官功能有極大的影響，因此目前很少進行肢體離斷或廣泛的傳統的淋巴結清掃。而過大劑量的合併用藥可導致感染、貧血、出血。嬰兒比大齡兒童更易受到損害。腦膜旁腫瘤病人可以進行強化化療，這種強化化療包括多次的鞘內注射氨甲喋呤、氫化可的松和阿糖胞苷。一組12年間研究報導，以強化化療和放療治療的149個腦膜旁腫瘤病人中，有5個出現頸部上行性脊髓炎。局部組織纖維化、放療周圍結構生長停滯、白內障、牙列紊亂、生長激素缺乏等在接受頭頸部放療的患兒中均有報導。而部分化療藥物和放療聯合治療，有可能使放射區產生嚴重的纖維化和功能受限，應引起注意。如對眶部腫瘤來說，同時給予放療和致敏性化療（如放線菌素或阿黴素）可能引起與放療相關的嚴重併發症。

      在現代治療條件下，一部分膀胱或前列腺腫瘤患者需要行部分膀胱切除或全切。但是大約25％的保留膀胱的患者要遭受明顯的膀胱功能障礙（小便失禁、尿頻、夜尿症）。並且所有膀胱腫瘤或前列腺腫瘤的患者都有發生血尿、腎結構異常，及需要性激素替代治療的生長和青春發育延遲的危險。應用環磷醯胺治療後再加用骨盆放療，則血尿發生率可升高4倍。膀胱保護劑Mesna的應用可以較好地避免這種潛在性的併發症，在骨盆肉瘤或睪丸旁肉瘤的男患者中，發生不育症可由於環磷醯胺化療或放療對性腺的影響，手術破壞傳導射精衝動的神經而引起。

       最危險的晚期併發症是繼發性腫瘤的發生，在IRS－I組和IRS－II組中的1770名患者中，發了22種繼發性腫瘤，其中包括11例與放療有關的骨肉瘤，5例急性非原始淋巴細胞性白血病，他們平均在治療後7年發病。最近一份報告報導了在IRS－III組中治療的兒童患者有5人早期發生急性髓細胞樣白血病，一例發生骨肉瘤，一例發生脊髓發育不良症候群。最大限度使病人長期存活，而具有最小近期和遠期併發症發生的治療方案是今後追尋的方案。

免疫治療和其他生物介入療法

      由於對橫紋肌肉瘤分子生物學研究的進展，使新的免疫治療介入方法成為可能。瘤細胞內特異基因編碼的蛋白質可以以多肽的形式呈現在細胞表面，這一認識表明腫瘤細胞特異性變異基因產物可能是細胞毒性T細胞的靶點。例如，研究者已發現由變異性P53蛋白分解而來的多肽可被細胞毒性T細胞特異地識別。一個比較確定的應用該種方法的腫瘤特異性靶點是在肺泡橫紋肌肉瘤病兒中由於t(z；13)（q34;q14）基因易位而產生的融合蛋白質。可以採取多種方法來解決腫瘤從一開始就逃脫細胞內免疫機制鑑控的潛在性缺陷。

      因為IGF-II（腫瘤生長因子）自體分泌途徑已被證實在橫紋肌肉瘤的生長過程中起重要作用，中斷該途徑可以成為另外一個有可能的治療環節。尤其是IGF-I受體的阻斷已經表明可以抑制在裸鼠中移植的人類橫紋肌肉瘤腫瘤的生長，IGF-I受體是一種配體誘導的酷氨酸激酶受體，它可以傳遞IGF-II有絲分裂的信號。另外，最近有報導已表明直接針對腫瘤生長因子受體的治療可與標準的細胞毒性化療起協同作用。

幹細胞移植  

      目前正在對自體幹細胞移植的針對橫紋肌肉瘤有用性進行評估，這種方法使我們可以採用比正常劑量大得多的化療。在化療開始前，取出患者自己的幹細胞並保存好；化療結束後再輸回病人體內。骨髓幹細胞通過針頭輸回病人的骨胳（在全身麻醉的情況下進行）。另外，血液幹細胞可以通過血細胞分離系統從循環血液中「過濾」出來。這些試驗都是最近才開始的，對患有橫紋肌肉瘤的兒童有多大幫助，還需要進一步的研究分析。

      IRS－IV病人的統計、研究已經完成，而IRS－V也正在重點研究發生轉移的病人。橫紋肌肉瘤治療已取得巨大進展，並且大多數非轉移性腫瘤患者目前可以治癒，這些進展是以正確設計的臨床研究為基礎。正如探索腫瘤起源和腫瘤轉移擴散的基礎分子學機制一樣，只有病因學和流行病學研究的當前一代取得豐碩成果時，治療效果才可能取得明顯進步。