逐「智」多謀｜重點實驗室巡禮

作者 |胡珉琦

工作人員在餵養斑馬魚

科研人員在做電生理實驗

蒲慕明參加2020上海科技節開幕式

驗室2018年學術委員會會議

實驗室自主研發的新型光場顯微鏡

細胞克隆猴團隊先進事跡報告會

研究員徐寧龍（左一）指導研究生做實驗

本世紀，人類理解自我的終極疆域在腦科學。

它不僅關乎著人類的健康與福祉，而且關乎著生命存在形態的巨大顛覆。所以，腦科學已經成為了大國的「必爭之地」。

過去三十多年，中國的神經科學研究從蹣跚學步的「孩童」，成長為意氣風發的「少年」，神經科學國家重點實驗室就誕生在那關鍵的轉折之中……

從「可遇」到「有求」

20世紀90年代被稱為「腦的10年」，在此之前，神經科學基礎研究與臨床應用已取得一系列成果。為了探索人腦奧秘，攻克各種腦疾病，開發人工智慧技術，歐美國家紛紛開始制訂腦科學研究的長遠戰略計劃，並宣布21世紀將是「腦科學時代」。

然而，神經科學在中國起步晚、體量小，成長之路頗為艱難。

1999年，國際著名神經生物學家蒲慕明回國創建了一個全新體制的研究所——中國科學院神經科學研究所（以下簡稱神經所），我國的神經科學研究也迎來了新的發展時期。

2000~2005年是神經所的「起步期」。在這個階段，研究所建立了7個高水平課題組。他們連續獨立承擔國家「973」計劃的基礎前沿項目，「神經發育與可塑性研究」團隊還榮獲2011年度中國科學院傑出科技成就獎（集體獎）。

神經科學國家重點實驗室主任杜久林表示，神經所在當時國內生物學研究領域起到了標杆性的作用。

接下來的十年，是神經所關鍵的「成長期」。2007年，神經科學國家重點實驗室隨之誕生，並與研究所同成長、互支撐。

有了神經所打下的基礎，神經科學國家重點實驗室很快確立了神經發育與可塑性領域的優勢地位，並大幅度吸納了一批優秀的研究組長，也由此拓展了實驗室的研究方向。

杜久林介紹，目前，神經科學國家重點實驗室一半的科研力量聚焦在神經信息處理，另一個重要分支則是神經疾病機理。前者以研究腦功能的神經基礎為主要任務，後者則為腦疾病診斷與治療提供機理研究。

隨著研究方向的拓展，神經科學國家重點實驗室正一步步實現成為國際主要神經生物學研究基地之一的目標。

過去，基礎科學的創新發現常常是「可遇而不可求」，但實驗室要想獲得更多重大突破，就必須「有求才可遇」。

「當年神經所最先把PI制帶到國內，是因為中國的神經科學研究整體實力還很薄弱。一個個小而精的課題組自由探索、百花齊放，讓星星之火得以燎原。」在杜久林看來，經過了十幾年的發展，國內腦科學研究水平有了質的突破，「這時候，我們需要調整研究模式，主動對接國家重大戰略需求」。

他告訴《中國科學報》，除了腦疾病研究外，神經科學國家重點實驗室的最新出口是類腦智能研究。

神經科學與智能技術的交叉融合，將是人類社會未來幾十年發展中最重要的學科方向之一，也是神經科學國家重點實驗室的重點培育方向。

2012年起，神經科學國家重點實驗室成員作為項目負責人及主要力量，承擔了中科院首批啟動的5個B類戰略性先導科技專項之一的「腦功能聯結圖譜」，並在此基礎上作為主要力量組建了「中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心」。

杜久林認為，正是這種「有求」的模式讓神經科學國家重點實驗室更注重頂層設計和前瞻布局，通過聚集多個實驗室、多學科的力量，以團隊模式來攻克腦科學領域的重大難題。

從「小動物」到「非人靈長類」

在生物科學的發展歷程中，模式動物實驗平臺起著重要作用。

「不同於其他領域，腦科學研究的特點之一是模式動物的物種跨度極大，從線蟲、果蠅、斑馬魚，到小鼠、大鼠，再到非人靈長類，包括狨猴、食蟹猴和恆河猴。」杜久林介紹說。

神經科學國家重點實驗室的模式動物平臺「應有盡有」，尤其是非人靈長類模式動物平臺十年磨一劍的努力，為實驗室的長遠發展奠定了重要基礎。

2008年，神經所所長蒲慕明做了一個十分冒險的決定——開展以非人靈長類為主要模式動物的研究。

一直以來，研發腦疾病藥物用的是傳統小鼠模型，但小鼠和人種間距離相差甚遠。創建靈長類研究這一平臺的初衷，就是為了讓生理和大腦結構都與人更接近的獼猴成為理想的模式動物。

不久之後，蒲慕明又提出要攻克克隆猴技術。體細胞克隆猴技術，即利用猴的體細胞複製出相同個體。只有產生了遺傳基因完全一致的大批猴群，才能避免個體間差異對實驗的幹擾。

蒲慕明認定，這一平臺的打造會是中國腦科學研究在國際上搶佔領先地位的關鍵環節。

可是，靈長類實驗的成本高得驚人。為了讓這個沒錢、沒地、沒人的「三無」平臺得以起步，在沒有任何國家項目支持的情況下，蒲慕明動用了當時幾乎全部的所長基金來支持猴場建設。

他還大膽起用了當年名不見經傳的大學講師孫強來擔任平臺主任，負責靈長類動物生殖與發育和模式動物構建研究。

2009年，蒲慕明召集孫強與剛剛回國的仇子龍開始討論用非人靈長類模型專門研究腦疾病，經過團隊反覆論證，他們確定了用MECP2轉基因的方法建立第一個自閉症的非人靈長類模型。

仇子龍表示，此前，科學家雖然通過在小鼠中引入與人類自閉症相關的突變，在研究自閉症基因突變如何影響大腦發育方面已經有很多重要發現，但是，像自閉症這種複雜的精神疾病，用小鼠的類自閉症狀模型能否模擬人類的自閉症情況仍令人困惑。

因此，在非人靈長類中建立自閉症模型對腦科學與腦疾病的研究非常重要。

直到2016年，他們成功構建了世界首個在神經系統中特異性過表達MeCP2基因的轉基因食蟹猴模型，並進行了長期的體徵觀察和大量行為學測試，發現轉基因猴與MeCP2倍增症候群患者的臨床表型非常相似。

這為實驗室此後深入研究自閉症病理及探索治療幹預方法奠定了重要基礎。這一成果獲得了當年科技部評選的「中國科學十大進展」。

2017年11月，體細胞克隆猴「中中」「華華」的成功誕生，被譽為「世界生命科學領域的裡程碑式突破」，它也正式開啟了以體細胞克隆猴作為實驗動物模型的新時代。而這一關鍵轉折使神經科學國家重點實驗室迎來了另一項重磅成果。

神經所研究員張洪鈞長期從事生物節律與衰老疾病研究。

2016年，團隊通過敲除節律基因BMAL1，得到了5隻生物節律紊亂的疾病猴。但由於它們睡眠紊亂、抑鬱等症狀嚴重程度不一，首批節律紊亂猴不適合作為成熟的動物模型用於疾病幹預。

隨著體細胞克隆猴「中中」「華華」的誕生，張洪鈞與孫強第一時間啟動了生物節律紊亂猴的克隆工作。

僅過了一年，他們便應用高難度的體細胞核移植技術，成功建立了世界首批遺傳背景一致且無嵌合現象的生物節律紊亂體細胞克隆猴模型。

在蒲慕明看來，實現批量化、標準化創建疾病克隆猴模型，可以為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與幹預及藥物研發提供最為理想的動物模型。這也意味著，它將有助於實驗室縮短攻克腦疾病診斷與治療的研究進程。

從制度延續到「軟環境」創新

2020年5月28日至31日，蒲慕明、杜久林等連著熬了4天的夜，從每晚9點到次日凌晨1點，進行跨4個時區的視頻會議。

參會的有來自美國加州理工學院、哈佛大學、紐約大學、史丹福大學、德國馬普神經科學研究所、法蘭西公學院、香港城市大學、香港科技大學和北京大學等高校科研機構的10位院士。這是研究組長接受的定期的國際學術評估。

這一國際化的科研評估體系，是2003年神經所在全國科研院所中率先引入的。由國際一流的神經生物學家組成國際評估組，結合匿名同行通訊評審意見、研究組長現場匯報考評、研究生座談等提出評審意見。

評審委員會針對每一位組長的進展，向神經所遞交書面評審報告。對新晉的研究員4年評審一次，第一次為中期評審。通過兩次評審後晉升為高級研究員，但仍需每6年評審一次。

對此，已是神經科學國家重點實驗室副主任的仇子龍曾不由得感嘆：「再好的實驗條件和啟動資金，都不抵評價機制能夠給出的時間與空間的自由。」

神經所黨委書記王燕表示，神經所成立之初的目標，不僅僅是做一流的科研，還要做一塊改革的「試驗田」，要實施與國際接軌的運行管理機制，從而創造出不同於國內傳統科研機構的制度環境與學術氛圍。

神經科學國家重點實驗室成立時，也全面吸收了研究所的體制機制。除了國際評審制度，實驗室還堅持研究生輪轉制、年度考核制和雙導師制等。

有延續，也有創新。

「在神經科學國家重點實驗室建立的一系列青年人才培養政策中，2016年起專設的青年創新激勵基金就在年輕人當中建立了很好的口碑。」仇子龍介紹說。

對於實驗室的助研、在站博士後或者在讀研究生來說，個人項目6萬~10萬元/年，團隊項目10萬~20萬元/年，連續兩年，這樣的支持力度已屬於高級別的資助項目。

而且，為了鼓勵自主創新和自由探索，申請的課題內容可以不在實驗室原有方向之內。這在調動年輕科研人員的原創積極性方面作用顯著。

同時，神經科學國家重點實驗室還推出了頗具特色的青年神經科學工作者論壇。論壇邀請實驗室和非實驗室的青年科研人員，以主題報告或海報的形式展示自己的工作。

為調動青年科研人員參與的積極性，論壇工作委員會從去年開始還建立了「理事會」制度，藉此豐富論壇活動的形式，培養理事人員的工作組織能力，構建自己的科研網絡。

該論壇的初衷是為了給成長中的科研人員營造一個自由的學術交流與合作的軟環境。「交叉合作是學科發展的大勢所趨，更是神經所的文化基因。」仇子龍笑言，「『合作』這兩個字，聽了十幾年，都快聽出繭來了。」

從接受教誨到感同身受，「不合作就出不了好工作」已經成為神經所和實驗室成員心中的學術信仰。

實驗室小故事

從「非主流」變成「主流」

作者 | 胡珉琦

要麼默默無聞，要麼一鳴驚人，用來形容神經科學國家重點實驗室研究員蔡時青最合適不過了。

2014年前，蔡時青尚未加入神經科學國家重點實驗室，當時他想利用線蟲模式動物探討動物行為衰老的分子神經機制。

過去20多年，衰老領域的研究主要集中在壽命調節方面，已發現上百個基因可以調控動物壽命。

行為和認知功能退化也是動物和人類衰老的重要特徵，已有研究表明調控壽命和神經系統老化的分子機制並不完全相同，但是，有關動物行為和認知功能隨衰老下降的分子和神經機制研究一直是少數。

「少數」就等於「邊緣」。雖然蔡時青已經取得了一些打基礎的成果，但要繼續在這個方向發展，幾乎得不到任何項目資助。

山窮水盡時，不看論文看實績的國際評估拉了他一把。評委們的認可給了蔡時青很大的信心，也助他成功加入神經科學國家重點實驗室這個大平臺。

最令他感動的是，剛加入實驗室的頭幾年，他在沒有可見的科研產出的情況下，卻得到了實驗室的大力支持。

2017年，蔡時青團隊在《自然》發表長篇研究論文，首次揭示了個體之間衰老速度差異的遺傳基礎。他們發現了一條新的信號通路調控動物衰老，並闡明了神經肽介導的膠質細胞—神經元信號在衰老速度調控中的重要作用。

這一研究成果是當時國際衰老領域的重要突破，延緩衰老的方法也因此浮出水面。蔡時青的研究方向頓時備受矚目。

對此，實驗室並不訝異。「我們一直有一個制度文化，選擇支持哪項研究，取決於研究的那個『人』。」實驗室主任杜久林告訴《中國科學報》，「一項研究重不重要、有沒有潛力，根本上在於人能做到什麼程度。看似『非主流』的方向，研究它的人做深入了、做紮實了，照樣能變成『主流』。」

而蔡時青「想幹」又「能幹」的科研態度和素養，正是實驗室願意不計代價相信他、支持他的唯一理由。

蔡時青的經歷，神經所研究員周嘉偉感同身受。

見證了神經科學國家重點實驗室成立、成長全過程的周嘉偉，從事的是神經系統疾病機理研究，這雖是一個熱門方向，但他聚焦的神經免疫炎症在老年神經退行性疾病中的作用，是熱門中的冷門。

「神經免疫炎症包含了神經和免疫兩個學科的知識，過去生命科學一直認為它們的相關性比較低，可我就想知道神經和免疫之間究竟存在怎樣的聯繫，這種聯繫對神經系統疾病比如老年痴呆、帕金森病的發病有什麼貢獻。」

周嘉偉表示，要研究神經免疫，得從神經系統中的膠質細胞入手，但當時另一類細胞神經元才是神經科學研究的主流，膠質細胞完全不被人看好。

果然，2007年到2013年之間，周嘉偉鮮有拿得出手的文章。

但實驗室願意等。

2013年，周嘉偉團隊關於「星形膠質細胞多巴胺D2受體通過αB晶狀體球蛋白抑制神經炎症」的研究不僅登上了《自然》，還入選了當年的「中國科學十大進展」。

這個成果拓展了人們對星形膠質細胞在腦衰老中作用的認識，並為今後選擇合適靶點、有效地延緩腦衰老乃至幹預神經退行性疾病提供了有價值的信息。

近年來，越來越多的證據顯示，腦內免疫系統的失衡在多種神經系統疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的發病機制中發揮重要作用。因此，解析腦內固有免疫調節的細胞和分子機制對於深入了解大腦工作原理和神經系統疾病發病機制有著重要意義。

2019年，周嘉偉團隊又發現NG2膠質細胞可能是一種新型中樞神經系統的免疫調控細胞。

十年前被認為沒有「前途」的研究方向，如今卻潛力無限。神經科學國家重點實驗室再次展示了「慧眼識珠」的本事。

「科學問題本身的確很重要，但如果沒有一個好的平臺去做事，就永遠不可能成功。」周嘉偉很慶幸，從一開始就選擇了神經科學國家重點實驗室這個平臺。

「過去20年，中國的神經科學突飛猛進，可我們的頂尖人才仍然很稀缺。在這種情況下，如何發現人才、用好人才就格外關鍵。」杜久林強調，科研平臺最應該堅持的，就是認準有能力、有潛力的人，給他們以最大程度的穩定支持，不讓他們為了到處「討錢」，無謂地消耗掉最寶貴的時間和精力。

神經科學國家重點實驗室簡介

神經科學國家重點實驗室2007年經科技部批准籌建，2009年通過驗收正式成立，2011年和2016年兩次參加全國生命科學領域國家重點實驗室評估，均獲得優秀。

實驗室定位於神經科學的基礎研究，瞄準國際神經科學研究發展前沿和國家人口健康發展需求，以揭示腦功能的神經基礎為突破口，從分子、細胞、環路和整體水平全面解析腦功能的神經基礎，發展生命科學研究通用的技術和方法，以期揭示大腦的工作原理和腦重大疾病發生的機制，為類腦人工智慧領域的發展提供腦科學理論借鑑，為神經系統疾病的防治提供理論基礎。

實驗室圍繞主要研究目標，設立神經系統發育、神經信息處理和神經疾病機理三個研究方向，已在神經發育與突觸可塑性、認知功能的神經機制、大腦衰老的分子調控機制、體細胞克隆猴技術及其應用、新型基因編輯技術研發及應用等研究方面取得了重要進展，成為國內神經科學領域公認的創新基地和人才培養高地，引領中國神經科學的發展。

（神經科學國家重點實驗室供圖）

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《中國科學報》 (2020-10-13 第4版 聚焦)

編輯 | 趙路

排版 | 志海

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