從生命的「隱秘角落」出發——重點實驗室巡禮

以下文章來源於中國科學報 ，作者李晨陽

中國科學報

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劉默芳剛回到分子生物學國家重點實驗室時，在中國科學院院士王恩多研究組裡擔任副組長。

但她感興趣的研究方向與組裡的主流方向並不相同。

在領導們的支持下，劉默芳建立了獨立實驗室，開闢了一個嶄新的研究方向。

「我因為是從所內副研究員升任的研究組長，沒有得到相關人才計劃的資助，每一分錢都要自己去申請，起步階段非常困難。」劉默芳告訴《中國科學報》。

幸運的是，這裡不乏幫助她的人。

王恩多院士將一個「973」項目課題交給她主導，200多萬元的課題經費由她負責使用；時任分子生物學國家重點實驗室主任李林還從自己的研究經費中抽出30萬元支持她。

劉默芳笑著說：「這筆經費至今還沒還給李林老師。」

此外，她還得到了分子生物學國家重點實驗室及研究所內很多研究員的支持，幫助她解決了研究工作中一個又一個技術問題。

對劉默芳來說，那是一段「艱難」的日子，也是一段溫暖的時光。

劉默芳研究員（左二）和她的學員

科研人員的堅實後盾

劉默芳的研究對象是一種叫做「piRNA」的小RNA分子，能與Piwi蛋白相互作用，是動物生殖細胞發育和後代生育的必需因子。

哺乳動物中，PIWI/piRNA調控通路只在雄性生殖中發揮功能。

劉默芳很自然地想到：這個通路是否會影響男性的生育能力？

2017年，劉默芳研究組和上海市計劃生育科學研究所合作，篩查了413例臨床無精、弱精症患者，發現有3例病人存在Piwi基因的雜合性突變。

運用小鼠動物模型，他們在國際上首次證明Piwi基因突變可導致男性不育。

這項工作發表於《細胞》雜誌，還入選了2017年度「中國生命科學十大進展」。

研究組沒有止步於此。

2019年，他們的又一項重磅成果登上《細胞》——發現精子細胞內的PIWI/piRNA複合體可作為蛋白質生產的調控「機器」，激活小鼠精子細胞中蛋白質的翻譯，保障功能性精子的生成。

「基礎研究的魅力就是這樣：你先發現一個現象，再剖析出其中的生物學機理。而當你把機理搞清楚之後，就可以設計一些實驗來解決生物學或醫學問題。」

劉默芳說，「這項研究成果出來後，我們意識到可以通過幹預措施，恢復精子的部分活性，讓它們重新『遊』起來。」

目前他們正在進一步探索研究成果的臨床轉化。

如今，劉默芳的「科研成績單」早已碩果纍纍，她本人也成長為領域內頗具知名度的學者。

但她忘不了剛剛踏入這個領域時，申請第一筆經費、發表第一篇論文遇到的重重挑戰。

「回頭想想，所有事情都有一個過程。人生很少有一舉成功的捷徑，大家都是這樣慢慢走過來。」

劉默芳說，「好在，分子生物學國家重點實驗室一直是我們堅實的後盾。」

三足鼎立的學術殿堂

1984年是國家重點實驗室建設計劃的啟航之年。

就在這一年，分子生物學國家重點實驗室應運而生，成為我國在生命科學研究領域設立的第一個重點實驗室。

「分子生物學國家重點實驗室的誕生，擔負著穩定軍心、留住火種的歷史使命。」分子生物學國家重點實驗室主任周金秋說。

20世紀50年代以來，分子生物學開始在世界上迅猛發展。

但當時積貧積弱的中國，還遠不具備發展這一學科的條件。

這一差就是30年——改革開放後，當科研人員走出國門，發現我們在這一領域已經遠遠落後於國際水平。

「當時國內現代生命科學的學科體系尚未建立，相關人才極其缺乏。放眼整個中科院，研究方向與分子生物學最為接近的就是中科院上海生物化學研究所(後與原中科院上海細胞生物學研究所整合為中科院生物化學與細胞生物學研究所，以下簡稱生化與細胞所)。因此這一歷史的重任，就落在了這裡。」周金秋說。

分子生物學國家重點實驗室的成立，給相關領域的科研工作者注入了一針強心劑，也給當時科研經費並不充裕的研究所帶來了一場及時雨。

其後數十年間，分子生物學國家重點實驗室幾代人篳路藍縷，從一窮二白起步，將這一領域的工作一步步做到了國際水平。

如今，分子生物學早已不再是生命科學領域高不可攀的「貴族」，分子生物學實驗技術也已然成為生物醫學領域中常用的研究手段。

但分子生物學國家重點實驗室仍然有著獨特的地位。

「分子生物學國家重點實驗室聚焦DNA、RNA與蛋白質三大研究方向，涵蓋了分子生物學中心法則的各個角度和層面，形成了三足鼎立的研究格局。」

中科院分子細胞科學卓越創新中心（生化與細胞所）研究員孟飛龍說，「在國內，能全面覆蓋中心法則並聚焦前沿研究的科研群體屈指可數，分子生物學國家重點實驗室正是其中之一。」

青年人才的溫暖搖籃

孟飛龍的研究生時代就是在這裡度過的。

他做學生的時候，生化與細胞所購進了一臺新式螢光定量PCR儀，一時間頗為搶手。

有一次，孟飛龍預定了凌晨3點的PCR儀使用時段，本以為沒有人會比自己熬得更晚。

誰知當他去做實驗時，在儀器預約記錄本上，看到了排在自己後面的名字。

「現在這種情況已經不可想像了。」孟飛龍笑道。

如今的生化與細胞所已經打造了分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺、化學生物學技術平臺、動物實驗技術平臺等七大技術支撐平臺，為科研人員的創新活動提供了有力的硬體支持。

孟飛龍2009年從生化與細胞所博士畢業，2015年留學歸來，又回到了這裡。

在他眼裡，闊別6年的分子生物學國家重點實驗室，既有令人驚喜讚嘆的新面貌，也有讓他倍感親切的老傳統。

孟飛龍研究員（右一）和學生

「實驗室注重傳幫帶、鼓勵老帶少的文化，從來沒有改變。」他說。

所裡有一項頗具特色的「導師」制，對於新引進的人才，都會指定資深研究員作為導師，在實驗室建立、研究方向凝練、論文發表以及學生培養等方面給予指導。

孟飛龍的「導師」之一是中國科學院院士徐國良，他們經常花上整整半天的時間，討論共同感興趣的問題，也時常利用共進午餐的機會，碰撞一下思維的火花。

「飛龍，我們有些問題聊一聊吧！」徐國良院士電話裡標誌性的開場白，是孟飛龍心中頗為珍重的記憶。

「就像劉默芳老師說的那樣，很多人早期經費不夠的時候，都從導師們那裡借過錢——這是我們實驗室的一個特殊傳統了。」

孟飛龍笑道，「在這樣一個集體裡，你會充滿歸屬感。」

除「導師」制外，生化與細胞所還有一項呵護人才的規定：對新入所研究員設置6年的穩定支持期，鼓勵他們做自己最想做的工作。

6年期滿後，才會開展正式評估，綜合判斷該科研人員的工作是否出色，是否適合在這裡繼續發展。

「在這種制度下，我們的青年人才成材率很高——2008~2013年間引進的研究組長（PI）有一半已成長為『傑出青年』，他們獲得此資助時的平均入所時間正巧約為6年。」生化與細胞所科研處處長胡光晶表示。

回饋社會的「精銳部隊」

2020年7月29日，《細胞》雜誌在線發表一項研究，提出了改善CAR-T細胞治療的新方法。

領銜這項研究的是分子生物學國家重點實驗室成員、分子細胞科學卓越創新中心研究員許琛琦。

所謂CAR-T細胞療法，就是利用基因工程技術為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR），改造後的T細胞可以精準狙擊腫瘤細胞。

「但CAR-T細胞治療也有明顯的缺點。一方面，CAR-T細胞過度『活躍』容易引起細胞因子風暴；另一方面，CAR-T細胞在體內的持續性不高，因此不能對腫瘤細胞進行長期監控，可能導致腫瘤復發。」許琛琦說。

在這項研究中，他們運用多種先進技術手段解析了一個關鍵信號分子CD3ε的信號轉導機制，進而在臨床上目前使用的 28Z CAR中整合入CD3ε。

動物試驗顯示，相比於「原版」，「升級」後的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升，持續時間顯著增長。

和實驗室的許多同仁一樣，許琛琦也在致力於將自己的基礎科研成果推向臨床應用。

此前他們發展的基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療方法（2016年度中國十大科學進展）已經申請專利，並且與企業合作實現了轉移轉化。

此次疫情期間，許琛琦研究組還和復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏團隊建立了合作。

「時代對我們提出了更高的要求。國家要求我們不光要發論文，也要出產品。我們要邁出這一步——跟張文宏醫生的合作就是一個很好的範例。」

張文宏（左）和許琛琦研究員（右）分別代表

華山醫院和分子細胞中心籤署合作框架協議

許琛琦說，「作為基礎科研工作者，過去總覺得我們和老百姓離得很遠，但現在，我們正在努力與社會接軌，努力用自己的成果造福公眾。」

在生命科學領域，分子是最小的研究尺度。

有機分子、無機分子，大大小小，千姿百態，蘊藏著種種生命現象最深處的機理。

分子生物學國家重點實驗室的研究人員們，一次次從生命的「隱秘角落」出發，走向科學的險峻高峰和社會的廣闊天地。

實驗室小故事：水能載舟

中科院分子細胞科學卓越創新中心（生化與細胞所）有兩個國家重點實驗室——分子生物學國家重點實驗室和細胞生物學國家重點實驗室。

兩個實驗室的交流非常密切。

在一次研究所年會上，分子生物學國家重點實驗室的研究員陳玲玲作了一個學術報告，報告內容涉及細胞核的亞結構。

有人打趣她：「你對細胞這麼感興趣，要不要加入我們細胞國重？」

玩笑歸玩笑，陳玲玲私下對這個問題想得很深：「水能載舟——細胞就像一條小河，承載著無數分子的小船。分子的生物學功能，大多是在細胞環境中進行的。不管是從生命活動的層面、科學研究的層面，還是從科研機構管理的層面看，『分子』和『細胞』都是密不可分的。」

陳玲玲研究員（右）指導學生

陳玲玲的研究對象是人類基因組中的「暗物質」——非編碼RNA。

她的研究組找到了4種新類型的非編碼RNA家族，包括上萬條新的RNA分子。

其中最讓她著迷的是環形RNA，因為多數RNA都是線形的。

早在40多年前，就有科學家在植物病毒的複製過程中發現了環形RNA的中間體。

但在很長一段時間裡，人們對這種「沒有尾巴的RNA」所知甚少。

2012~2014年的兩年間，得益於技術手段的進步，環形RNA被大規模地發現並研究，形成了一個越來越熱門的領域。

國內外多個課題組參與到這項工作中，陳玲玲團隊是其中的一個。

基於對該領域的原創貢獻，《自然—分子細胞生物學綜述》雜誌在2016年和2020年兩次邀請陳玲玲撰寫環形RNA的綜述文章。

2019年4月，陳玲玲研究組在《細胞》發文，揭示了環形RNA在自體免疫中的重要功能，並且提出環形RNA的低表達與系統性紅斑狼瘡密切相關。

這一研究工作也藉助了細胞生物學的實驗手段——他們向系統性紅斑狼瘡病人來源的外周血單核細胞和T細胞中加入環形RNA，發現能有效緩解異常免疫反應，為系統性紅斑狼瘡等自身免疫病的診斷和治療提供了全新思路。

這項工作被評為《細胞》出版社的年度論文，在學界引起了較大反響。

陳玲玲和劉默芳都參與了細胞生物學國家重點實驗室主任李勁松牽頭的國家自然科學基金創新研究群體項目（RNA調控與生殖）。

陳玲玲從事的環形RNA研究工作、劉默芳從事的小RNA研究工作，放在李勁松研究組構建的細胞實驗體系中，正像舟行水上，配合得自然妥帖。

「分子生物學的工作往往涉及細胞層面的研究，而細胞生物學的問題也需要探究其中的分子機理。」胡光晶說，「分子國重和細胞國重的工作其實早已分不開了。」

細胞是生命的基本結構和功能單元，分子則是細胞生命活動的具體執行者。

分子生物學國家重點實驗室與細胞生物學國家重點實驗室的溝通合作，就是分子生物學與細胞生物學相互滲透、交融，不斷碰撞出絢麗火花的過程。

坐擁這兩個國家重點實驗室的生化與細胞所，正在不斷探索二者的交流融合，以期彈奏出「1+1>2」的美好樂章。

分子生物學國家重點實驗室簡介

為在分子生物學領域開展國內外學術交流和合作研究，獲得高水平的成果和人才，國家計委委託中國科學院於1984年組織專家組論證並決定在生化所設立分子生物學國家重點實驗室。

籌建後實驗室於1986年通過驗收，1987年正式對外開放。

這是國家在生命科學研究領域設立的第一個重點實驗室。

1986年分子國重評定和驗收會

分子生物學國家重點實驗室定位於創新性基礎研究，旨在躋身分子生物學領域國際最前沿，解決分子生物學領域重大科學問題，揭示生命現象的本質和規律，為人類重大疾病的防治提供理論依據。

實驗室以「基因功能及其調控」為研究核心，運用分子生物學、生物化學及結構生物學研究手段，結合細胞生物學等相關領域的研究系統，部署了三個研究方向：基因表達與表觀遺傳調控；RNA生物學；蛋白質與脂的功能與調控。

本文轉載自「中國科學報」（china_sci）

原載於《中國科學報》 （2020-09-15 第4版 聚焦）

作者：李晨陽

供圖：分子生物學國家重點實驗室

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原標題：《從生命的「隱秘角落」出發——重點實驗室巡禮》

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