新冠疫苗新進展：用植物培育疫苗比細胞更易操作

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當前，大量製藥公司正使用生物反應器研製新冠病毒疫苗——生物反應器是一些巨大的金屬溫控箱，其中存放著數百萬細胞，這些細胞經由人工編輯從而提取出少量病毒以幫助人們抵禦新冠病毒（Covid-19）。但是也有少數公司另闢蹊徑。在生產侯選疫苗時，他們更傾向於從植物中獲得。

如果順利的話，植物長出的每片青翠欲滴的圓形葉子都會含有能使人體對Covid-19免疫的蛋白質，以供提取並製成疫苗針劑。它們被稱為植物疫苗，是少數科學家30年來的心血之作，這些科學家立志將農作物變成微型製藥廠。

「人們對此持懷疑態度，植物真的能製造病毒嗎？因為病毒通常不會在植物中複製，所以植物真的適合用來生產疫苗嗎？」加拿大麥克馬斯特大學（McMaster University）的傳染病研究員Matthew Miller博士在接受Future Human，「基於當前的了解，這是大體可行的。」

總部位於加拿大的Medicago製藥公司和美國的肯塔基生物加工公司（Kentucky BioProcessing）均希望使用該技術開發針對SARS-CoV-2的疫苗，而SARS-CoV-2病毒可導致Covid-19。只要有一種疫苗被證明是安全有效的，它將成為美國食品和藥物管理局（FDA）有史以來批准的第一個植物疫苗。

Medicago公司已經在進行I期試驗。與傳統的疫苗生產方式相比，植物疫苗的生產更加高效並且相對無憂。而且，隨著人們對疫苗生廠商在疫情期間滿足國際疫苗需求的能力感到日益擔憂，植物疫苗的吸引力將一飛沖天。那些溫室生產疫苗技術的擁躉們也正在努力攻艱克難，實現目標。

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路易斯維爾大學醫學院（University of Louisville School ofMedicine）研究植物疫苗的微生物學家Kenneth Palmer 博士對Future Human表示。「從某方面來說，或許它是小眾技術，只是因為特別適合其生產的產品還未出現。」

生產疫苗時，生產商需要病毒處在滅活或減毒存活狀態，亦或是只使用病毒的一小部分。一旦疫苗被提取並注射，其中的病毒碎片會迫使某種免疫系統空轉，並使身體的感染防禦機制進入戰備狀態，以防真正的病原體出現。

20世紀中期，一些公司就已經開始通過讓病毒感染大量細胞並繁衍生長來來獲得病毒物質。仍在廣泛使用的生物反應器中承載著單細胞生物（如酵母）或從器官中繁殖出的細胞（如蠕蟲卵巢或狗腎），這些細胞以營養液為食來生產需要的物質。20世紀40年代以來，另一種方法流行起來。那就是給雞蛋注射病毒，使它們生產出應對各種疾病所必要的疫苗成分。

雞和細胞生產的選擇都會伴有併發症。這是由於病毒在雞蛋內很容易變異，因此提取的病原體可能與最初注射的病原體大相逕庭，從而使疫苗的效力降低。並且為了使用生物反應器來增值細胞，公司必須花大價錢購買昂貴的營養液來保持細胞的存活。

通常來說，這些生物反應器裡是哺乳動物的細胞，例如來自狗腎或倉鼠卵巢的細胞。「但是這些細胞也可能被某種會影響人類的病原體汙染，」Miller表示。這是因為感染一種哺乳動物的病毒也可能感染其他哺乳動物，而冠狀病毒已經證明了這一點。

這一噩夢在20世紀50年代成真，當時在猴腎細胞中培育的一批脊髓灰質炎疫苗攜帶了潛在的致癌病毒。儘管接種該批疫苗的人群中並未有人罹患癌症，但此次汙染事件催生了聯邦指南的制定，以避免此類情況再次發生。Miller表示，遵循嚴格的法規延緩了疫苗的生產研製，但毫無疑問這是很有必要的。

利用植物生產疫苗則消除了這些擔憂：植物不需要恆溫的工廠和昂貴的液體，只需要陽光、土壤、肥料和水。當然生產過程也會更有趣——Medicago公司在溫室中使用機械臂託舉植物。此外，還沒有病毒從植物傳播到人類的案例，因此對汙染的擔心（以及應對汙染的預防措施）也不復存在。

使用生物反應器提高產量意味著需要反覆實現營養物質和細胞之間的微妙平衡，或者安裝新的昂貴設備。但是，當植物成為工廠時，擴大規模更為簡單：種得更多就行了。

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Palmer和其他許多植物疫苗的研究人員希望能利用本氏菸草將這一概念變為現實。本氏菸草是菸草植物的近親品種，它也是Medicago公司和肯塔基生物加工公司研究SARS-CoV-2疫苗的首選物種。Palmer表示：「我喜歡稱其為菸草研究的實驗鼠。」這種菸草生長迅速，可以很好地適應實驗室條件，最重要的是，它很容易受到感染——研究人員可以利用這一弱點。

為了生產植物疫苗，像Palmer這樣的研究人員採取了所謂「老套」的方式，將經過編輯的人類病毒直接插入植物中。但大多數實驗室則通過自然染病過程將病毒基因植入作物。在野外，諸如根癌農桿菌的病原體會將其DNA注入植物細胞中來感染植物，從而迫使其蛋白質合成結構生成更多的病原體。

為了在植物中生成疫苗成分，許多研究人員實質上是用包含了人類病毒蛋白的基因替換掉使農作物致病的細菌的DNA。因為植物無法分辨出人類和細菌DNA的區別，所以葉細胞會遵循命令合成新蛋白質。

植株的葉子只需要幾天的時間就能合成出足夠的病毒結構並迎來豐收，這比利用細胞或雞蛋要快得多。Palmer表示：「從確定迫切需要提供可測試的疫苗來看，在速度上它具有顯著優勢。如果某些產品用植物天然的生產方式比其他辦法更好，為什麼不使用效率最高的方式呢？」

Palmer生產線上的工人對這一問題更有發言權。儘管做出了承諾，植物疫苗在治療學方面的成就卻差強人意。例如，在2006年，陶氏益農公司（Dow AgroSciences）發明出了針對牲畜的植物疫苗：該公司還獲得了美國農業部的批准，這種疫苗可以保護雞免受新城疫病毒的侵害。然而最終，該公司並未在市場上出售這種疫苗。

此外，至今也沒有人類可用的植物疫苗。2014年向伊波拉患者提供的一種實驗性治療藥物是在SARS-CoV-2所用的同一菸草的近親品種中產生的，部分被注射者得以康復，但最終該試驗性藥物被其他更有效的藥物取代。

Miller表示，技術發展緩慢的原因之一可能是因為很難找到必須的專業人員。專門研究人類病原體和植物代謝的科學家鳳毛麟角。康奈爾大學微生物學家Kathleen Hefferon博士對Future Human表示，某些疫苗開發商可能會因批准程序而望而卻步。

儘管FDA對利用細胞生產疫苗有明確的規定，但是對植物疫苗的監管經驗有限，如果公司不知道聯邦機構將如何監督藥廠，它們可能會猶豫是否參與或投資。這就解釋了為什麼現在只有一種FDA批准了的植物性藥品，該藥品來自於本氏菸草細胞。

唯一經FDA批准的植物疫苗稱為Elelyso，該藥物通過為患者提供自身難以生成的蛋白質來治療戈謝病（Gaucher disease），這種疾病會影響人體多個器官和組織。

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總部位於以色列的Protalix Biotherapeutics公司是該藥品的發明者和生產商。公司執行長Dror Bashan告訴Future Human，儘管該藥品在2012年獲得審批，但其植物細胞技術對於FDA來說仍然並不常見。但公司與FDA進展順利，因為其生產的另一種植物性藥品正在接受審核。

植物疫苗面臨的另一個挑戰是，老牌藥物開發商習慣於傳統的生產模式，而這可能成為植物疫苗生產公司的最大障礙。大公司們已經進行了數十年的研究，並投入了數百萬美元用於雞蛋培養疫苗和生物反應器的基礎設施，而促使它們做出改變的動力還沒有出現。

Palmer表示：「如果現有系統沒有損壞，為什麼要修復它？」自成立以來，Protalix公司就一直專注於植物性療法的研究。

對於一家製藥巨頭來說，如果想要說服他們用農田代替生物反應器，那麼植物疫苗就必須比當前的疫苗更加有利可圖。儘管使用植物生產疫苗的關鍵成分比生物反應器更便宜，製造的後半部分（蒸餾和包裝注射）的花費仍舊高昂。省略包裝這一生產步驟能將成本壓到最低，但也會引起行業高管的注意。

賓夕法尼亞大學的生物化學家Henry Daniell博士認為，植物疫苗如果可以食用的話，可以達到便宜的價格。他的許多同事已經期待了數十年的即食疫苗，例如從農場直接端上患者餐桌的轉基因香蕉，或者類似於Daniell博士追求的東西——可在食用前先脫水的食品。對Daniell來說，那才是真正的目標。

伴隨著在萵苣中培育心臟藥物的研究，Daniell的願望正一步步變為現實，這種藥物讓人們可以服用含有脫水葉片顆粒的藥丸或將葉片粉末混合成飲料飲下。Daniell和同事Kenneth Margulies博士最近獲得了一筆基金，用以研究這種藥物能否幫助那些患有心臟併發症的新冠患者。

這種藥物尚未獲得FDA的批准，並且現在還沒有通過吃零食獲得疫苗的實踐，更不用說這種零食還是從菸草的葉子中提取的了。但是，新冠疫情的蔓延——以及防止疫情傳播有效工具的匱乏——為幾項誘人的技術創新打開了大門，這些技術創新最終成為人類醫療保健的一部分。

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Palmer表示：「我想這可能會是一個良機，將植物疫苗推上市場。」其他一些傳統的SARS-CoV-2候選疫苗也正在進一步開發中，並且都獲得了醫藥行業的大力支持。但是，在競爭中暫時領先並不能保證植物疫苗的成功。Daniell表示：「在接下來的六個月中，它們的真實能力將受到考驗。」

誰知道呢，如果最被看好的生物反應器疫苗無法解決問題，那麼一種精益生產和環保的Covid-19疫苗生產機制最終可能會蓬勃發展。

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