DNA甲基化破壞改變造血分化

2021-01-08 科學網

DNA甲基化破壞改變造血分化

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/3/29 23:37:40

美國紐約基因組中心Dan A. Landau研究組近日取得一項新成果，他們的最新工作表明，DNA甲基化的破壞改變了造血分化。2020年3月23日，國際知名學術期刊《自然—遺傳學》在線發表了這一成果。

研究人員表示，DNA甲基化相關基因（DNAme；例如，TET2和DNMT3A）的突變經常在血液系統惡性腫瘤和克隆性造血過程中觀察到。

 

通過將單細胞測序應用於小鼠造血幹細胞和祖細胞，研究人員觀察到這些突變破壞了造血細胞分化，導致Tet2或Dnmt3a缺失後紅系和骨髓單核祖細胞的頻率發生相反的變化。值得注意的是，這些變化可追溯到未分化造血幹細胞中轉錄激活的改變。研究人員發現，結合基序中CpG富集的偏差導致了轉錄因子的差異敏感性。單細胞轉錄組分析表明，DNMT3A突變的人類克隆性造血系統骨髓祖細胞的轉錄活化存在相似的偏差。這些數據表明，DNAme塑造造血分化的表觀圖譜，並表明，全基因組甲基化改變通過轉錄因子結合基序的CpG偏差富集導致分化改變。

 

附：英文原文

Title: DNA methylation disruption reshapes the hematopoietic differentiation landscape

Author: Franco Izzo, Stanley C. Lee, Asaf Poran, Ronan Chaligne, Federico Gaiti, Baptiste Gross, Rekha R. Murali, Sunil D. Deochand, Chelston Ang, Philippa Wyndham Jones, Anna S. Nam, Kyu-Tae Kim, Steven Kothen-Hill, Rafael C. Schulman, Michelle Ki, Priscillia Lhoumaud, Jane A. Skok, Aaron D. Viny, Ross L. Levine, Ephraim Kenigsberg, Omar Abdel-Wahab, Dan A. Landau

Issue&Volume: 2020-03-23

Abstract: Mutations in genes involved in DNA methylation (DNAme; for example, TET2 and DNMT3A) are frequently observed in hematological malignancies1,2,3 and clonal hematopoiesis4,5. Applying single-cell sequencing to murine hematopoietic stem and progenitor cells, we observed that these mutations disrupt hematopoietic differentiation, causing opposite shifts in the frequencies of erythroid versus myelomonocytic progenitors following Tet2 or Dnmt3a loss. Notably, these shifts trace back to transcriptional priming skews in uncommitted hematopoietic stem cells. To reconcile genome-wide DNAme changes with specific erythroid versus myelomonocytic skews, we provide evidence in support of differential sensitivity of transcription factors due to biases in CpG enrichment in their binding motif. Single-cell transcriptomes with targeted genotyping showed similar skews in transcriptional priming of DNMT3A-mutated human clonal hematopoiesis bone marrow progenitors. These data show that DNAme shapes the topography of hematopoietic differentiation, and support a model in which genome-wide methylation changes are transduced to differentiation skews through biases in CpG enrichment of the transcription factor binding motif.

DOI: 10.1038/s41588-020-0595-4

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-020-0595-4

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