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2021-01-10 騰訊網

2020年11月18日是世界慢阻肺日，今年的主題是「改善慢阻肺患者生活，無論何人與何地」。這種疾病目前涉及到我國差不多1億人口。2019年鍾南山院士在CCTV-9《不老人生》欄目中表示，慢性阻塞性肺部是他現在比較重點的一個研究方向。

慢性阻塞性肺病（COPD）就是人們常常說的慢性支氣管炎和肺氣腫，最大的困擾是呼吸困難，特別活動以後接不上氣，最後坐在那兒喘氣。這是一個慢性氣道破壞的過程，包括小氣道、肺泡破壞的過程。慢性阻塞性肺病是全球第四大單病種死亡率最高的疾病，其中第一個是腦卒中，第二個是缺血性心臟病，第三個是肺癌，第四個是慢性阻塞性肺病。

鍾南山院士表示，對於比較嚴重的病人，全球普遍採用的策略是在晚上通過低流量吸氧來提高存活率和生活質量。將近40年了，整個慢性阻塞性肺疾病，儘管是發展了很多新的藥，然而這些新藥頂多是對病人氣道阻塞有稍微的緩解。對於這類慢性病，早期幹預、早期發現和早期治療極為重要。

近年來，我國在幹細胞治療肺部疾病領域取得了很大的進展。在今年，幹細胞治療新冠肺炎相關急性呼吸窘迫綜合症又一次讓人們看到了幹細胞在治療肺部疾病的巨大潛力。事實上，幹細胞也已經被廣泛應用到了慢性阻塞性肺病的臨床治療研究中。

在世界慢阻肺日之際，本文從幹細胞療法的角度，幫助大家認識慢性阻塞性肺病的臨床研究前沿。

間充質幹細胞修復肺損傷的機制

目前認為，慢性阻塞性肺疾病主要是由於有害因素造成的肺部損傷，依靠機體自身無法達到完全和正確的修復引起的。

間充質幹細胞是再生醫學理想的種子細胞，可用於組織再生修復和對抗衰老。臨床前的實驗表明，間充質幹細胞能夠分化成包括支氣管上皮細胞在內的不同肺部細胞類型，再生支氣管結構、修復肺氣腫、減少炎症。間充質幹細胞的特殊生物學特性，如可分泌抗炎細胞因子和生長因子、向損傷的組織和器官聚集趨化等等，這些在慢性阻塞性肺病的治療中都發揮著重要的作用。

第一，間充質幹細胞的歸巢效應有助於肺損傷的修復。例如肺損傷所造成的局部微環境可以誘導移植的間充質幹細胞向損傷部位聚集，並誘導分化為肺泡、肺間質細胞和氣道上皮細胞等，參與組織損傷與修復[1]。

第二，間充質幹細胞的免疫調節作用有助於肺損傷的修復。移植到體內的間充質幹細胞通過與肺組織局部細胞相互作用，從而減輕肺部組織局部的炎症反應，促進損傷組織的修復。間充質幹細胞的免疫調節作用已經被應用到多種疾病的治療研究中。《幹細胞轉化醫學雜誌》上的論文強調[2]，間充質幹細胞的免疫調節具有臨床益處，可在免疫/炎症疾病如嚴重肺損傷、細菌和病毒感染相關的急性呼吸窘迫症候群中進行應用。

第三，間充質幹細胞的旁分泌效應也在發揮作用。間充質幹細胞產生的旁分泌因子可以調節炎症反應，這也是其治療肺損傷的主要作用機制。

第四，間充質幹細胞刺激內源性幹細胞的功能，創造了有利的宿主組織環境。

間充質幹細胞：治療COPD的新焦點

2013年，《Chest.》雜誌發表了全球首個幹細胞藥物Prochymal（源自於骨髓間充質幹細胞）治療中、重度慢性阻塞性肺病的臨床研究結果[2]，初步證實了間充質幹細胞治療中、重度慢性阻塞性肺疾病是安全的，這為後續的細胞治療提供了研究基礎。

後來，更多的臨床研究採用間充質幹細胞來治療慢性阻塞性肺病。統計發現，截止2020年5月，ClinicalTrials.gov上共有68項關於間充質幹細胞治療肺部免疫/炎症性疾病，其中31項是針對新冠肺炎，10項針對急性呼吸窘迫症候群（ARDS），10項針對慢性阻塞性肺病（COPD），6項針對特發性肺纖維化（IPF）等。

今年6月，梅奧診所在ClinicalTrials.gov系統上更新發布了間充質幹細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究項目（NCT04047810）。這個項目試圖探索間充質幹細胞治療進展慢性阻塞性肺疾病的效果，計劃納入15例患者，採用靜脈注射的方式，劑量為50-200萬細胞/kg。整個項目預計2021年8月16日完成[4]。

今年7月，Meridigen生物技術公司在ClinicalTrials.gov系統上更新了相關的臨床研究項目（NCT04206007）。他們採用的是臍帶間充質幹細胞來治療慢性阻塞性肺疾病，這是一個劑量遞增、開放標籤、單中心的研究，預計在2022年12月31日完成[5]。

小結

目前慢性阻塞性肺病的藥物治療是對症性的，主要基於支氣管擴張劑，如選擇性的β-腎上腺素能激動劑（短期和長效）、抗膽鹼能類藥物、茶鹼或這些藥物的聯合治療。雖然目前的臨床治療策略可以改善和穩定慢性阻塞性肺疾病的狀態和生活質量，但它們都不能改變肺功能的進行性下降。在更具創新性的實驗性治療中，間充質幹細胞被認為是一種有潛力的慢性阻塞性肺疾病新療法。未來間充質幹細胞有望給肺功能的修復帶來更大的臨床福音。

參考文獻：

[1] Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects

https://www.pnas.org/content/100/14/8407

[2] B. Linju Yen ,Men‐Luh Yen,Li‐Tzu Wang,et.al. Current status of mesenchymal stem cell therapy for immune/inflammatory lung disorders: Gleaning insights for possible use in COVID‐19. Stem cells translational medicine. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0186

[3] A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23172272

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04047810?term=mesenchymal+stem+cell&cond=chronic+obstructive+pulmonary+disease&draw=2&rank=1&view=record

[5] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04206007?term=mesenchymal+stem+cell&cond=chronic+obstructive+pulmonary+disease&draw=2&rank=2

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