專家簡介
李 潔
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會胃腸分委會常委
中國女醫師協會臨床腫瘤學專業委員會常委
中國臨床腫瘤學會胃腸神經內分泌瘤專家委員會委員
中國醫療保健國際交流促進會第二屆神經內分泌腫瘤分會常委
中華醫學會消化病學分會胃腸激素及NET學組委員
中國醫師協會胰腺病學專委會胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會委員
北京醫學會消化病學分會第九屆委員會委員
2020年胃腸胰神經內分泌腫瘤治療進展盤點
李潔
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科
每到年末，都要對這一年專業領域的成果進行盤點總結。對於發病率不斷增加、異質性明顯的神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）這樣一個複雜的「小腫瘤」，2020年有哪些值得關注的進展呢？最引人矚目的當屬國產新藥索凡替尼；另外，在其他領域異常火爆的免疫治療在NENs領域也有了更多的研究探索，而生長抑素類似物（SSA）增量治療問題也有了前瞻性小樣本研究的報導。
一
抗血管生成小分子TKI藥物
1、索凡替尼
索凡替尼是一種抗血管生成多靶點小分子TKI，主要作用於血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3，成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）和集落刺激因子1受體（CSF-1R）。2020年9月，Lancet Oncology同期發表了索凡替尼治療分化好的胰腺和非胰腺來源神經內分泌瘤（NETs）的兩個III期臨床研究結果，實屬罕見。
共有24家國內醫院參與了索凡替尼治療分化好的非胰腺來源神經內分泌瘤的前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照III期研究（SANET-ep研究）[1]。入組均為經既往不超過2種治療進展的轉移性不可手術切除的患者，按2∶1隨機分組，接受索凡替尼或安慰劑連續口服治療，允許在治療發生進展後揭盲，若為安慰劑組，可以交叉接受索凡替尼繼續治療，直至進展或毒性不能耐受出組。主要研究終點為研究者評估的無進展生存（PFS）時間。本研究因在中期分析時達到主要研究終點而提前終止。
最終入組198例患者，索凡替尼治療組129例，安慰劑組69例。索凡替尼治療組的PFS時間為9.2個月，安慰劑組為3.8個月（HR=0.33，P<0.0001）；索凡替尼治療組和安慰劑組的客觀有效率（ORR）分別為10%和0%（P=0.0051），疾病控制率（DCR）分別為87%和66%（P=0.0022）。與索凡替尼治療相關的最常見的3級及以上不良反應為高血壓（47/129，36%）和蛋白尿（25/129，19%）；索凡替尼治療相關的嚴重不良事件（SAE）的發生率為（32/129，25%）。
共有21家國內醫院參與了索凡替尼治療分化好的胰腺神經內分泌瘤（pNET）的前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照III期研究（SANET-p研究）[2]。入組均為既往經2種治療進展的轉移性不可手術切除的患者，隨機方法、治療、揭盲交叉及主要研究終點均與SANET-ep研究相同。本研究也因在中期分析時達到主要研究終點而提前終止。
最終入組172例患者，索凡替尼治療組113例，安慰劑組59例。索凡替尼治療組的PFS時間為10.9個月，安慰劑組為3.7個月（HR=0.49，P=0.0011）；索凡替尼治療組和安慰劑組的ORR分別為19%和2%（P=0.0021），DCR分別為81%和66%（P=0.077）。與索凡替尼治療相關的最常見的3級及以上不良反應為高血壓（43/113，38%）、蛋白尿（11/113，10%）及高甘油三酯血症（8/113，7%）；索凡替尼治療相關的嚴重不良事件（SAE）的發生率為（25/113，22%）。
SANET-ep和SANET-p的研究結果表明，索凡替尼與安慰劑相比可以明顯延長分化好的晚期非胰腺和胰腺來源神經內分泌瘤患者的PFS時間，提高有效率，不良反應可控，可以成為新的靶向藥物治療選擇。
2、舒尼替尼
由於大多數神經內分泌腫瘤均表現為血供較為豐富的腫瘤，因此，抗血管生成治療藥物可以發揮重要作用。在其他瘤種的某些藥物治療中，已有再使用（re-challenge）的研究報導。
2020年ESMO年會公布了西班牙一項前瞻性、多中心單臂II期臨床研究（RESUNET）[3]，觀察舒尼替尼在分化好的（G1/G2）pNET中再使用的療效和安全性。計劃入組36例患者，遺憾的是，這項研究因入組緩慢而提前終止。在納入的11例患者中，均為既往經舒尼替尼治療失敗的患者，經過至少一種非抗血管生成藥物治療後（其中依維莫司治療者10例），再次使用舒尼替尼，中位PFS時間為7.2個月，ORR為9.1%；主要不良反應為手足症候群、粒細胞和血小板減少。研究結果表明，經舒尼替尼治療失敗的pNET在接受其他藥物治療後再次使用舒尼替尼仍部分有效。對於有效治療藥物相對較少的腫瘤，此研究提供了新的治療思路，但需要更多的證據支持。
3、帕唑帕尼
帕唑帕尼主要作用於VEGFR2、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和C-Kit。2020年ENETS年會上，Bongiovanni等[4]發表了關於帕唑帕尼單藥治療局部晚期或轉移性神經內分泌腫瘤的一項薈萃分析，共納入4項II期研究（共230例患者接受治療），ORR為10.7%，疾病控制率（DCR）為90.3%，中位PFS時間為11.6個月，中位OS時間為24.6個月；主要3級及以上不良反應是高血壓（31%）、轉氨酶升高（16%）、腹瀉（10%）和乏力（10%）。後續仍需要III期研究進一步驗證其療效。
二
免疫檢查點抑制劑
近年來研究發現，分化差的神經內分泌癌（NECs）的PD-L1表達、 淋巴細胞 在腫瘤中的浸潤範圍以及腫瘤突變負荷（Tumor mutational burden，TMB）通常高於NETs[5-7]。但目前尚不清楚PD-1或PD-L1的表達是否為預後的潛在影響因素。2020年發表了一些免疫治療的II期臨床研究結果。
1、單藥治療
北京大學腫瘤醫院陸明等[8]報導了特瑞普利單抗治療Ki-67指數大於10%、經一線以上治療失敗的轉移性NENs的Ib期研究結果。在40例接受治療的患者中，ORR為20%，DCR為35%，緩解持續時間（duration of response，DOR）為15.2個月；PD-L1表達大於10%患者的ORR明顯高於小於10%者，分別為50.0%和10.7%（P=0.019）；TMB高（>9.9）的患者ORR明顯高於TMB低者，分別為75.0%和16.1%（P=0.03）；ARID1A基因突變和高基因重排可能與臨床獲益相關。與治療相關的、發生率超過20%的不良反應包括蛋白尿、AST/ALT升高、高血糖、直接膽紅素升高、脂肪酶升高、瘙癢、肌酸激酶升高、貧血和乏力。研究結果表明，特瑞普利單抗治療轉移性NENs有效，且安全性較好；PD-L1陽性表達（>10%）、高TMB者更能從治療中獲益。
KEYNOTE-158 II期研究採用帕博利珠單抗治療經標準治療失敗的分化好的NET[9]，結果表明，在107例接受治療的患者中，40.2%患者入組前接受過三線以上治療，15.9%患者表達PD-L1（CPS≥1），ORR為3.7%，疾病部分緩解的4例患者中，3例為pNET，1例來源於直腸，且均為PD-L1陰性；中位PFS時間為4.1個月，6個月的PFS率為39.3%，中位OS時間為24.2個月。治療相關的3級及以上不良反應發生率為21.5%；最常見的不良反應是乏力（22.4%）和腹瀉（13.1%）。帕博利珠單抗單藥治療分化好的NET的療效有限，但安全性可控。
NET001 IIa期研究採用PD-L1單抗Avelumab[10]，要求納入既往抗腫瘤治療最多不超過二線的分化差的神經內分泌癌（NECs），主要研究終點為ORR。共入組10例患者，9例為胃腸道來源，1例來源於肺，其中34%患者既往接受了二線治療，中位Ki-67指數達87%。ORR為0%，6個月時的DCR為22%，中位PFS時間和OS時間分別為3個月和5個月；主要的治療相關不良反應為 噁心和乏力（33%） 。可見，對於既往接受過治療的NECs，Avelumab的療效有限。
2、聯合治療
因為免疫檢查點抑制劑單藥治療NENs的療效有限或不確切，所以研究者開展了免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物或「雙免療法」的探索性研究。
2.1 免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物
2020年 ASCO GI 年會上，MD Anderson腫瘤中心發表了採用阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療G1/G2 NETs的前瞻性II期研究的結果[11]，研究分為pNET和epNET 2個隊列，主要研究終點為ORR。pNET隊列入組20例患者，其中G1 5例，G2 15例；既往接受了包括生長抑素類似物（SSA）、化療或靶向治療等至少2～4線治療，ORR為20%，中位PFS時間為19.6個月；epNET隊列入組20例患者，其中G1 7例，G2 13例，既往接受了包括SSA、化療或靶向治療等至少2線以上的治療，ORR為15%，中位PFS時間為14.9個月。研究者認為，這樣的聯合治療對於分化好的NET有一定療效，但需要對機制進行進一步探討，以找出真正的獲益人群。
2020年美國AACR年會上，陸明等[12]報導了特瑞普利單抗聯合索凡替尼治療晚期實體腫瘤的I期研究結果。特瑞普利單抗固定劑量，索凡替尼分別按每日200mg、250mg、300mg劑量爬坡，主要研究終點為安全性，同時也初步評估療效。在總計入組的30例患者中，NETs和NECs患者共21例，可評估療效者16例，ORR為44%，DCR為87.5%；4例NET G2患者中，3例有效；12例NEC患者中，4例有效；主要不良反應為蛋白尿、高血壓、膽紅素升高、甲狀腺功能減退等。分析發現療效與PD-L1是否表達無明確相關性。結果表明，每日250mg索凡替尼聯合特瑞普利單抗療效最佳。目前研究者已牽頭在全國開展多中心多瘤種隊列II期臨床研究，其中也包括NENs，期待進一步的研究結果。
2.2 「雙免療法」
SWOG DART研究是一項伊匹單抗（抗CTLA-4）聯合納武利尤單抗（抗PD-1）治療罕見腫瘤的II期籃子試驗。研究已發表非胰腺來源神經內分泌腫瘤隊列的結果[13]，主要研究終點為ORR。 32例接受治療的患者均為既往經2線以上治療失敗者，其中18例為高級別NECs； 胃腸道來源15例，肺來源6例。總體ORR為25%（1例CR），NECs的ORR為44%（8/18例），而NETs無有效病例（P=0.004）。6個月的PFS率為31%，中位OS時間為11個月。最常見的不良反應為甲狀腺功能減退（31%）、乏力（28%）和噁心（28%）；最常見的3/4級免疫相關不良反應（iAE）為ALT升高（9%）。
另一項伊匹單抗聯合納武利尤單抗治療NENs的澳大利亞多中心研究[14]，主要研究終點為DCR。納入了經既往治療失敗的29例NENs患者，其中16例NETs，13例NECs；肺為主要來源部位（39%），25%為胰腺來源。DCR為72%，ORR為24%；胰腺NENs中治療有效的3例為G3 NET和NEC，不典型支氣管類癌的有效率為33%；中位PFS時間和OS時間分別為4.8個月和14.8個月。3/4級以上免疫相關毒性發生率為34%。上述2個研究表明，對於高級別NENs，採用伊匹單抗聯合納武利尤單抗的患者獲益更多，分析可能與高TMB有關，但需要進一步探討。
2020年ESMO年會上公布了曲美木單抗（抗CTLA-4）聯合德瓦魯單抗（抗PD-L1）用於標準治療失敗的NENs的前瞻性II期研究結果（DUNE研究）[15]，包括4個隊列：肺類癌/不典型類癌，G1/G2 GI-NETs，G1/G2 pNETs和G3 GEP-NENs。主要終點：前3個隊列為9個月時的DCR，隊列4為9個月時的OS率。共納入123例患者，肺、GI-NETs和pNETs各隊列9個月時的DCR分別為7.4%、32.3%和25%，G3 GEP-NENs隊列9個月時的OS率為36.1%；按照irRECIST標準評估的ORR（irORR）各隊列分別為7.4%、0%、6.3%和9.1%。肺類癌/不典型類癌隊列的療效與PD-L1表達有關，PD-L1陽性患者的irORR為16%，而陰性者為0%（P=0.033）。最常見的治療相關不良反應為乏力（43%），腹瀉（31.7%），皮膚瘙癢（23.6%）；主要的3級及以上不良反應為肝臟毒性（9.7%）和腹瀉（6.5%）。
這些研究表明，雙免疫檢查點抑制劑聯合用於標準治療失敗的NENs的療效同樣有限，高級別NENs可能更加值得進一步探討，需要觀察PD-L1表達、TMB、腫瘤組織內免疫細胞浸潤等與療效的相關性，並研究如何改善免疫微環境以提高療效。
3、生長抑素類似物（SSAs）
SSA推薦用於G1/G2特別是Ki-67指數小於10%的NETs的一線治療，對於標準劑量SSA治療失敗後的患者，如果為有功能，或者腫瘤進展較緩慢、負荷較小且生長抑素受體高表達，或者老年及一般狀況較差擔心藥物毒性的患者，臨床實踐中多會考慮SSAs加量（直接增加藥物劑量或縮短給藥間隔時間）使用，但都是回顧性研究的數據。
2020年ESMO年會公布了一項前瞻性單臂開放II期研究（CLARINET FORTE研究）[16]，觀察蘭瑞肽水凝膠縮短給藥間隔至每14天給藥一次，治療進展期中腸NET和pNET的療效，中腸NET治療96周，pNET治療48周，所有入選患者既往接受蘭瑞肽水凝膠標準劑量至少24周以上並在過去2年內發生疾病進展。中腸NET和pNET的中位PFS時間分別為8.3個月和5.6個月；pNET組中，Ki-67≤10%的患者中位PFS時間明顯長於Ki67>10%者，分別為8.0個月和2.8個月；48周時中腸NET和pNET的DCR分別33.3%和22.9%。常見的治療相關不良反應為胃腸道不適。需要注意的是，有2例患者發生治療相關高血糖。對於標準治療後進展的胰腺或中腸來源NETs，縮短給藥間隔仍可延長PFS時間，特別在Ki-67≤10%的pNET患者中，增加給藥頻率後並未出現新的不良反應。
三
結語
以抗血管生成為主的靶向治療研究結果引人矚目，2020版ESMO GEP-NENs的診治和隨訪指南已經提及索凡替尼的III期研究結果，希望該藥能夠儘快納入指南推薦中。 免疫治療方面結果並不盡如人意，需要更多研究關注如何篩選真正能夠獲益的人群，精準治療任重道遠。
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