在JNCI 1月的期刊上，Jung等人進行了一個大型、長期的前瞻性匯集性研究——主要針對飲食和腫瘤發病風險之間的聯繫進行探究，該研究結果顯示果蔬攝入總量對乳腺癌發病風險沒有顯著影響。當研究者將腫瘤對激素的敏感性也納入考慮範圍內時——即將雌激素受體（ER）陽性的患者從受試者中剔除，而假設ER陰性的女性具有獨特的發病原因，則研究結果出現了變化——果蔬的攝入量對ER陰性的乳腺癌發病存在顯著的影響，而對ER陽性的乳腺癌患者無顯著影響。值得一提的是，另有20個匯集研究的結果與Jung等人所提供的研究結果一致——果蔬攝入量的確對ER陰性的乳腺癌患者存在保護作用。當將乳腺癌分成不同的亞組——ER陽性、ER陰性和三陰性乳腺癌時，根據這些結果，Jung等又增加了一系列其他可能存在影響作用的危險因素，包括經典的乳腺癌生殖危險因素如首次妊娠年齡。這些研究提示如果將ER陽性和ER陰性的乳腺癌視為一種疾病，然後觀察其與飲食的聯繫會低估可能存在的風險因素，即便這種風險因素的強度已經達到中等程度，那麼也有可能會被研究者錯失。分子圖譜研究和Iowa 女性研究的結果指出生殖因素對ER陽性、孕激素受體陽性和ER陰性的乳腺癌發生風險存在不同的影響作用，這些結果也提示激素依賴性腫瘤和非激素依賴性腫瘤在自然發病過程方面存在不同。
在這40多年來，很多研究將飲食中果蔬的攝入量作為幹預手段，觀察其對乳腺癌發病是否存在保護作用。雖然存在數種假說認為增加富含蔬菜水果的飲食攝入對乳腺癌發病具有保護作用，但是基於人群的研究卻並未發現果蔬攝入量和乳腺癌發病之間存在相互影響的聯繫，或僅提示飲食中的果蔬攝入量對絕經前的患者存在保護作用。鑑於在乳腺癌中存在著病因異質性，由此隨之產生了新的問題。首當其衝的就是我們是否對腫瘤的亞型足夠了解以至於能夠將乳腺癌區分成不同的亞型來評估其中可能存在的流行病學上的聯繫和差異。更重要的是，我們是否認識到上述做法的原因？由於基因表達譜的分級群聚顯示出因ER染色陽性或陰性的不同而存在明顯的差異，所以存在支持將乳腺癌按照ER狀態來分類的意見。我們能通過現有研究的結果來尋找上述問題的答案。對於ER陰性的乳腺癌患者而言常規果蔬攝入所表現出來的保護作用則證明了在研究飲食和乳腺癌發生風險之間聯繫時，需要針對疾病亞型進行進一步的研究。
在本研究結果中考慮到了研究結果的生物學可行性。這些發現與長久以來的假設相一致，即飲食中的水果和蔬菜（如類胡蘿蔔素、多酚類化合物、異硫氰酸鹽和葉酸等）能調節腫瘤發生前的氧化應激、炎症和相關基因表達等。事實上，在研究中所觀察到的水果和蔬菜攝入與疾病發生風險之間的所存在聯繫要求我們根據現有的結果（關於以植物為基礎的生物活性物質對腫瘤預防作用的研究結果，包括既往所認為的低危乳腺癌之間的聯繫）進行更深入的研究。比如，我們和其他人的研究結果證實常規攝入水果和蔬菜在高危個體中可對氧化應激提供保護作用，包括營養狀態和/或健康狀況較差的患者。然而，在健康個體中進行的短期研究並不能恆定發現這種保護作用的存在。在Jung等進行的研究中，一系列植物食物對ER陰性的乳腺癌具有保護作用。這些食物包括富含鞣花酸的草莓、富含槲皮黃素的蘋果和富含類胡蘿蔔素的水蜜桃/油桃/杏、胡蘿蔔和綠葉菜等等。事實上，Eliassen等最近所進行的匯集分析顯示循環中的類胡蘿蔔素能降低乳腺癌發生風險達19%。
此外， 我們認為ER陰性的腫瘤（尤其是三陰性乳腺癌）在年輕女性和社會經濟地位較差地區的黑人和西班牙裔的女性中佔了很大一部分。目前已有假說指出在這些人群中更容易出現侵襲程度更高的乳腺癌，這可能是由於該人群中存在不同的生殖模式（如多產），但是也有其他意見則認為ER陰性乳腺癌的發病與貧窮相關，而與種族不相關。在蘇格蘭所進行的一個研究發現貧窮的女性ER陰性乳腺癌的發病率也高，這可能與她們所承受的壓力更大、更容易暴露在環境中的有害物質、破壞DNA的活性氧化物的水平更高以及營養狀態更差有關。
目前還存在另一問題，即這種保護作用的存在究竟是因為通過增加水果和蔬菜的攝入來修飾氧化應激和環境中的應激物來降低乳腺癌的發病風險？亦或是存在著還沒有被我們所發現的其他殘存的混雜因素？雖然我們經常會認為保護作用的存在是由於前者在起作用，因為增加水果和蔬菜的攝入畢竟提供了一種預防措施，但是我們也必須考慮到後者存在的可能性。儘管匯集分析納入了一系列前瞻性的研究，受試者總數達到了近一百萬女性，但是它也存在著不足，即由患者自行向研究者匯報其飲食攝入所造成的可能存在的偏倚。
在評估與果蔬攝入相關的生物標記時，我們需要更多關注特異程度高和聯繫緊密的生物標記，尤其是在攝入量和選擇性攝入具有抗腫瘤特性的植物生物活性物質時。此外，目前已知的其他潛在混雜因素也會影響對本研究結果的理解，比如大量蔬菜攝入、適度增加體力活動、不吸菸和進行腫瘤篩查在內的積極健康行為也會給我們帶來辨別上的困難——使得我們很難區分究竟是哪一種特異性因素降低了ER陰性乳腺癌的發病風險。
本研究結果指出更多的蔬菜和選擇性水果攝入會給ER陰性的乳腺癌患者帶來潛在的獲益，我們需要將這個信息傳遞給公眾知曉。因為在本研究中的研究對象主要是非西班牙裔的白人女性，所以我們所面臨的挑戰之一是需要在更廣泛的人群中來證實本研究的結果，同時也需要考慮本研究的結果是否適用於其他疾病。目前很多研究並沒有關注激素受體狀態的相關信息，但是如果ER陰性、ER陽性和HER2陽性的腫瘤都具有其獨特的發展演變過程的話，那麼就要求病理學家和流行病學研究人員在常規臨床工作中收集和報導乳腺癌腫瘤標誌物的相關信息，一次來評估疾病特異性的危險因素。沒有上述數據，很多針對腫瘤發病的相關危險因素的流行病學預測都是不可靠的、或被低估，甚至是沒有被我們注意到。最重要的是，如果對於病因學的異質性沒有充分合理的理解的話，我們就不能從基於人群的研究結果中建立假說以推進對疾病的預防幹預。