Science封面:打開小鼠大腦,看到了50億個「興奮性突觸」!

2021-01-09 騰訊網

新智元報導

來源：Science

編輯：夢佳、舒婷

【新智元導讀】近期，Science封面論文介紹了一項有關大腦突觸的重要工作，揭開了大腦衰老的秘密。該工作分析了小鼠大腦的50億個「興奮性突觸」的分子與形態特徵，對科學家更好地理解在不同生命階段，智力、記憶、行為等會出現怎樣的變化做出了卓越貢獻。

變老是一種什麼樣的感覺？由年齡老去帶來的智力行為的變化到底是從何而來呢？

最近，腦科學家帶來了一項研究，揭示了這其中的奧秘。

不同人的大腦也不一樣，愛因斯坦的大腦重量為1230克，屠格涅夫的大腦重量為2012克，其大小和形態差之甚遠。

解剖活腦也是不可能的事情。於是科學家嘗試從小白鼠的大腦下手，分析了小鼠大腦中50億個「興奮性突觸」的分子與形態特徵。

這項研究的目的是為了探究隨著年齡增長，大腦中突觸的變化和智力、記憶、行為之間的複雜關係，具有很強的普適性。

突觸、神經元、大腦迴路

突觸（Synapse）是神經元之間，或神經元與肌細胞、腺體之間通信的特異性接頭。神經元與肌肉細胞之間的突觸亦稱為神經肌肉接頭（neuromuscular junction）。

中樞神經系統中的神經元以突觸的形式互聯，形成神經元網絡。這對於感覺和思維的形成極為重要。突觸也是中樞神經系統和身體的其它部分，例如肌肉和各種感受器交換信息的渠道。

本次研究著重研究了在單突觸解析度下，小鼠大腦50億個興奮性突觸的多樣性。突觸將神經元連接在一起以形成大腦的迴路，其分子組成控制先天和學習的行為。

作者分析了從出生到老年，整個小鼠大腦中單突觸解析度下的50億個興奮性突觸的分子和形態多樣性。一系列的變化會對整個生命周期中所有大腦區域的突觸組成造成改變。

突觸多樣性的擴大會導致大腦區域的分化會持續到成年，並且成分的變化會導致老年時期的去分化。大腦的時空突觸結構可能會導致智力，記憶力和行為障礙易感性的壽命過渡。

繪製突觸圖譜，兩種結構蛋白是功臣

在人類大腦的新皮質裡，有多達100兆個突觸，研究中提到，興奮性突觸是腦突觸的主要類型，它們的突觸後蛋白是用來調節先天行為和後天學習行為的。這些蛋白質的突變導致超過130種大腦疾病 ，包括在兒童、青少年、中老年時期出現特徵性疾病。

為了繪製突觸圖譜，研究人員觀察了從出生到18個月大的小鼠。為了便於觀察，研究人員們使用了兩種突觸後神經元裡的結構蛋白（SAP102與PSD95），並給它們加上了螢光標籤。

PSD95用綠色，SAP102用淡紫色標記

破壞這些蛋白質或其相關蛋白質的正常表達會導致人類神經發育和精神疾病，包括自閉症、精神分裂症和智力障礙。

該研究可以看做是一個時空程序，揭示了整個大腦的突觸多樣性，我們稱之為生命跨度突觸體結構(LSA)。LSA 顯示了在不同腦區，突觸多樣性是如何產生的，以及突觸體結構是如何隨著年齡的增長而逐漸改變的。

LSA 提供了一個框架，以了解隨著生命軌跡帶來的行為和心理變化，還解釋了為什麼基因突變會特徵性地導致某些腦區和某些年齡段相關的突觸病理學。小鼠壽命突觸組圖譜提供了一個互動可視化的分析工具，為調查大腦所有區域的突觸功能和壽命提供了豐富的資源。

劃定小鼠生命的10個時間節點，觀察109個腦區突觸變化

取樣分別為出生後1天、1周、2周、3周、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月和18個月的腦組織標本，共10個時間節點，觀察突觸的變化。

根據這兩種結構蛋白的表達，研究人員們把小鼠的突觸分為三個大類型，並根據突觸分子與形態特徵確定了37個亞型。

不同類型和亞型的突觸，在大腦的不同區域也各自有自己喜好的地盤。

突觸圖譜是通過將數據登記到腦科學資料庫Allen Reference Atlas而生成的。數據劃分為12個腦區的109個亞區，包括同位皮層、嗅覺區、海馬結構、皮質下、紋狀體、蒼白球、丘腦、下丘腦、中腦、腦橋、髓質和小腦等。

人類大腦腦區

突觸也會變老？密度下降，大小增加

低倍和高倍的原始圖像顯示，每個突觸蛋白都有不同的時空模式，並且突觸組隨著年齡的增長而變化。為了量化突觸組的這種時空差異，我們繪製了 PSD95和 SAP102點密度、強度和大小的生命跨度軌跡圖和熱圖，顯示了整個大腦、12個區域和109個亞區的特徵模式。

每個參數在整個生命周期中不斷變化。各腦區突觸密度在第一個月迅速增加，到老年時突觸密度呈波動性下降。

每個大腦區域都經歷了一個特定的突觸發育、成熟和衰老過程。

儘管 PSD95和 SAP102一起標記了大多數興奮性突觸，但是還需要額外的標記物來評估所有腦區和所有發育階段的興奮性突觸總數。

突觸體結構的壽命變化可分為三大階段。在第一階段(LSA-I) ，從出生到1M，斑點數量迅速增加。第二階段(LSA-II)開始時，點密度的增長速度減慢，直到6M(成年期)才出現相對穩定的擁有屬性。第三階段(LSA-III)為晚成年期，擁有屬性密度下降，突觸大小增加。

每種突觸類型和亞型在各腦區和分區有特定的軌跡，在不同年齡達到峰值。因此，當突觸密度增加時，大腦區域的突觸組成在整個生命周期中繼續發生變化，並不局限於 LSA-I。

此外，在不同的年齡段會出現一個以上的高峰，表明形成突觸組成(通過轉錄調控、突觸修剪和生長等)是一個持續的過程。在 LSA-III 中，部分亞型突觸下降(p

對於小鼠大腦50億的研究構成了「大腦突觸圖譜」，或許能解釋衰老為什麼能夠影響智力與行為。另外，這或許對於腦部疾病的研究有著重要的啟發意義。

科學的發展在幫助我們理解這個世界，同時也在幫助我們理解我們自己。

參考連結：https://science.sciencemag.org/content/369/6501/270

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