大家好，我是老農！這一篇給大家帶來的主題是「吸菸！」
吸菸者肺部的健康細胞具有很高的突變負擔，類似於肺癌的突變情況。出人意料的是，前吸菸者的肺部有大量健康的細胞，輪廓幾乎正常。
根據世界衛生組織的數據，全世界有11億吸菸者，每年估計有180萬人死於肺癌。由吸菸引起的肺癌可能需要數十年的時間才會出現，而且吸菸者患這種疾病的風險比不吸菸者高30倍。菸草煙霧的致癌成分通過引起DNA損傷而導致肺癌，這種損傷可通過已知機制導致突變，但人們對吸菸對健康的肺細胞產生的最初後果知之甚少。
在《自然》雜誌上發表的文章報導了從16個個體的活檢組織的全基因組測序獲得的632個健康肺細胞的突變譜：16個個體：兒童，成人，不吸菸者，當前吸菸者和前吸菸者。分析了目前存在的突變的頻率和性質，它們根據年齡和吸菸狀況的不同而不同，以及這些突變與一種稱為鱗狀細胞癌的肺癌的相關性。
從肺組織中分離出細胞（圖1），並分離出一種稱為上皮細胞的上皮細胞（該細胞可以自我更新）。使單個細胞生長到細胞集落中，使作者能夠確定給定原始細胞的DNA序列。該研究的一個潛在警告是，儘管作者獲得了數百個單細胞的基因組序列，但具有不同吸菸狀態的個體數量相對較少。
報告說，單核苷酸（點）突變的數量隨著年齡的增長而增加-每增加一歲，每個細胞就會發現約22個此類突變。
正常人肺細胞的突變負擔。分析了非吸菸者，當前吸菸者和前吸菸者健康肺組織中的突變模式。
a，使用活檢的肺組織，確定了與單細胞相對應的全基因組序列。
b，不吸菸者的細胞幾乎沒有突變。相比之下，目前的吸菸者的細胞中有大量的突變（灰色；較深的顏色表示更多的突變），其中許多突變類型主要在吸菸者中發現。與不吸菸者相比，吸菸者在給定個體的不同細胞之間的突變負荷也具有更大的變異性。令人驚訝的是，作者發現六名前吸菸者中有五分之一的細胞中，突變數量很少，幾乎沒有與吸菸相關的突變特徵（20-50％）。推測它們是由迄今未知的幹細胞群體產生的。
但是，以前吸菸者又增加了2,330，而現在吸菸者平均每個細胞增加了5,300點突變，證實了吸菸的突變潛能。吸菸者的基因組還具有其他類型的改變的廣泛例子，例如插入或缺失突變。吸菸者中同一個人的不同細胞中的突變數可能相差十倍，而與非吸菸者相比，變異性要高得多。細胞暴露於致癌劑的細胞周期階段可能會影響DNA複製之前修復DNA損傷的效率，這可能為這種高變異性提供了解釋。
使用先前開發的算法檢查了單個細胞中的突變，以關注可能發生的所有類型的序列改變（例如，將DNA鹼基腺嘌呤突變為胞嘧啶，鳥嘌呤或胸腺嘧啶），並評估了任一側的鹼基一個突變的鹼基。此類分析可鑑定出以前用來表徵腫瘤細胞基因組的特定模式（突變特徵）。
報告說，某些突變特徵的存在隨著年齡的增長而增加，似乎不受吸菸的影響。這些特徵包括歸因於自然過程的特徵，其中修飾的胞嘧啶（稱為5-甲基胞嘧啶）中氨基的丟失將鹼基變為胸腺嘧啶。在所有樣品中，最常見的突變特徵是富含胞嘧啶-胸腺嘧啶和胸腺嘧啶-胞嘧啶的突變。該籤名的存在隨著年齡的增長而增加，並且在有吸菸史的人中更常見。驅動這些突變的潛在過程是未知的。最常見的吸菸依賴性特徵包括鳥嘌呤-胸腺嘧啶突變，該特徵是大多數與吸菸有關的肺癌的特徵。
在所有類型的腫瘤中，肺癌具有最高的突變頻率。然而，據認為在單個細胞中僅需發生少量促腫瘤（驅動）突變即可開始惡性生長。鑑於吸菸者健康的上皮細胞具有高的突變負擔和特定的與吸菸相關的突變特徵，吉田及其同事研究了這些突變是否影響了與癌症生長相關的關鍵基因。
確實，他們發現細胞已獲得包括TP53和NOTCH1在內的基因突變，這些基因是鱗狀細胞癌的驅動突變。與非吸菸者相比，這些駕駛員突變在吸菸者的肺細胞中更為常見。一些細胞甚至具有多達三個驅動突變。但是，我們不知道人類肺癌發展需要這些突變中的多少（及其組合）。在同一個人的多個細胞中發現了特定的TP53突變，這表明這些突變發生得較早，具有該突變的細胞增生或兩者均增生，這與陽光照射下的健康人類皮膚相似。
與不吸菸者相比，前吸菸者患肺癌的風險更高，這反映在他們的高突變負擔和大多數肺細胞中與吸菸相關的突變的特徵上（類似於當前吸菸者的細胞特徵）。儘管前吸菸者罹患肺癌的風險很高，但與目前的吸菸者相比，其風險降低了，而這種降低的程度取決於戒菸時間的長短1。為什麼是這種情況，很難解釋。然而，也許吉田及其同事的最令人驚訝的結果可能提供了一個線索：在6個前吸菸者中，有5個中有20％至50％的細胞具有較低的突變負擔，這與非吸菸者的特徵相似。相同的年齡範圍（圖1）。
正常食道和癌細胞的突變不同
在前吸菸者中，這些接近正常的細胞具有低頻率的吸菸依賴性突變特徵。而且，與前吸菸者的高度突變細胞相比，這些接近正常的細胞具有更長版本的DNA結構，即端粒，位於染色體的末端。端粒長度隨著每個細胞分裂而縮短。因此，端粒長表明這些細胞沒有經歷許多分裂。推測，這些細胞可能是最近從提議的先前休眠的（靜止的）幹細胞分裂產生的。但是，這種細胞是否存在於人肺中尚不清楚。
DNA損傷可在DNA複製過程中產生突變。因此，如果在人類肺部中存在大量未分裂的幹細胞，即使暴露於致癌劑，如果最終在不分裂的情況下修復DNA損傷，那麼此類細胞也許可以避免發生突變。但是，由於缺乏對這些擬議中的長壽命幹細胞的了解，以及有關人肺中不同細胞類型的壽命的信息，這使得很難解釋這些前吸菸者幾乎沒有突變的細胞發生了什麼。
為何至少在體外生長時，前吸菸者仍然具有相當一部分能高度增殖的高度突變細胞？停止吸菸後，任何在增殖過程中暴露於致癌物的短壽命細胞都應該消失了許多年。這就提出了一個問題，即肺中是否存在長壽命的分化細胞，這些細胞具有較高的突變負擔，這些細胞是否可以恢復增殖，可能是由於肺細胞的可塑性（改變細胞身份的能力）。未來的挑戰將是了解這些觀察所依據的機制的細胞生物學。也許有一天，將有可能開發出增加前吸菸者很少突變的增加肺細胞數量的方法。
研究拓寬了我們對菸草煙霧對人肺中正常上皮細胞影響的理解。它揭示了戒菸的保護作用如何在人肺組織的分子水平上發揮作用，並提出了許多值得進一步研究的有趣問題。
你的健康長壽，老農一直在關注