肝癌是中國最具特色的腫瘤類型，一直是腫瘤治療領域的難點和熱點。隨著靶向治療、免疫治療藥物的蓬勃發展，原發性肝癌的治療策略由單一局部治療向聯合系統治療轉變。尤其是近年來新的靶向藥物的誕生，以及免疫治療的進展，正在逐漸改寫肝癌的治療現狀，當然同時這些新藥的發展和治療理念的更新也對傳統外科手術帶來了不可避免的衝擊。近日，我們採訪了剛剛從日本札幌第十屆亞太原發性肝癌專家會議（APPLE 2019）歸來的中山大學孫逸仙紀念醫院陳亞進教授，請他分享了關於肝癌系統性治療的最新資訊。
陳亞進教授
APPLE之行：爭議 共識 轉變
亞太原發性肝癌專家會議（APPLE）迄今已經舉辦九屆，陳教授介紹，第10屆APPLE會議是迄今規模最大的一次，與會者逾千人，重點交流了通過既有證據對當前治療手段的評價和總結的最新成果。期間還舉行了一場中日肝癌聯盟與國際同行就肝癌治療標準的討論，有一百多位中國專家參與。
據陳教授介紹，有幾點內容令他印象深刻。其一，小肝癌治療選擇的爭議達成共識。此前關於小肝癌手術還是消融治療一直有爭論，且小肝癌的標準也不一致。本次會議達成共識提出，對於2cm以下的單個小肝癌，手術和消融療效相當。不過陳教授也指出，對於位於邊緣或靠近重要管道的肝癌，消融治療還是有局限性，消融治療的優勢在於給患者的創傷小，近年來，腹腔鏡肝切除技術發展很快，未來或也將成為小肝癌的治療選擇之一。
其二，更加強調轉化治療。隨著系統治療的進展，對於過去不能切除的肝癌，可以通過局部治療與系統治療序貫聯合的綜合治療方法，使腫瘤縮小、肝功能改善，轉化為可以切除的肝癌。
其三，東西方肝癌治療觀點激情碰撞。會議期間舉行了中日肝癌聯盟閉門會議，就中日指南與歐洲巴塞隆納指南的差異進行了討論。中日指南很多觀點接近，與巴塞隆納指南存在一些差異，巴塞隆納指南對於B期肝癌更強調化療栓塞的治療，手術和移植治療的範圍也局限在BCLC A期患者，5cm以上肝癌基本不考慮手術，這與我們積極手術的觀點相左。同時，中日專家一致認為，脈管癌栓是影響肝癌分期和預後的最重要的指標之一，而西方國家更注重門脈高壓對分期的影響，以此作為重要的分期和預後指標。
其四，經過這十年全身系統治療的發展，外科治療的地位已經悄然發生變化。從以前一味追求切除腫瘤，轉化為更多注重綜合治療，特別是對於進展期肝癌，強調局部加全身序貫聯合的全程管理。目前肝癌系統治療包括化療、靶向治療、免疫治療等多種方法，聯合治療的方案、時機和人群選擇是目前研究的熱點。
最後，在外科技術方面，儘管傳統手術仍是肝癌切除的金標準，但腹腔鏡肝切除術已經有了很大發展，在APPLE 2019上，切除技術、導航技術、可視化技術都進行了充分的交流。預計未來腹腔鏡肝切除在外科治療中將扮演非常重要的角色。
系統性治療是當前進展期肝癌的主流治療模式
陳亞進教授指出，系統性治療是當前進展期肝癌的主流治療模式，使中晚期肝癌治療上了一個新臺階，局部治療特別是介入治療聯合靶向治療加二線免疫治療，是迄今臨床療效最令人振奮的組合。
系統治療的進展主要得益於新藥的不斷發展。2007年索拉非尼上市並被作為晚期肝癌一線治療後10多年來，有多種藥物試圖挑戰其效果，均以失敗告終，侖伐替尼攜REFLECT研究重磅出擊，成為第一個媲美甚至超越索拉非尼的藥物。這項研究的整體人群分析結果顯示，侖伐替尼的總生存期（OS）改善不劣於索拉非尼，無進展生存期（PFS）、進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）均顯著優於索拉非尼。其中國亞組數據更加令人欣喜，侖伐替尼與索拉非尼相比，OS顯著延長4.8個月，在PFS、TTP和ORR三個次要研究終點上，侖伐替尼也顯著優於索拉非尼。且手足綜合症等難處理的AE發生率侖伐替尼更低，這就意味著對於中國患者，侖伐替尼可能是更佳的選擇。
目前侖伐替尼也已被推薦作為肝癌的一線治療藥物。在這次會議中，復旦大學中山醫院張嵐教授報導了侖伐替尼在中國真實世界研究中的療效。研究納入45例患者，其中23例為侖伐替尼一線治療，22例侖伐替尼二線/三線治療。根據隨訪至8月的數據顯示，總共29例具有可評估影像報告的患者中，總的客觀緩解率（ORR）達31.03%，其中一線治療ORR為25%，二線治療ORR為35.2%；總的疾病控制率（DCR）達72.4%，且耐受性好。
陳亞進教授結合前述臨床試驗和真實世界數據，高度首肯了侖伐替尼的療效，同時指出，單一治療是不夠的。序貫聯合是趨勢。多學科聯合是目前現在肝癌治療的核心內容，也是未來發展的方向。
那麼，怎樣的系統治療組合能夠獲得更好的療效呢？陳教授介紹，當前研究較多的包括，靶向治療聯合免疫治療，放療聯合免疫治療加靶向治療，介入聯合免疫治療加靶向治療。在諸多聯合方案中，陳教授坦言個人更傾向於PD-1聯合靶向治療，因為肝癌對化療並不敏感，且化療對機體免疫系統有顯著的破壞作用，而PD-1可以動員患者自身的抗癌免疫力，從根本上消除腫瘤。
另外，對於根治性切除術後或消融治療後存在高危復發因素，如有脈管癌栓的患者，有不少中心正在開展預防性的靶向治療和免疫治療聯合研究。已有回顧性研究報導對於這類患者應用靶向治療，包括侖伐替尼或索拉非尼，可以延長疾病進展時間和總生存。
當然，最優化的系統治療組合還要等待臨床試驗的數據給出權威回答。
系統性治療帶給傳統外科的衝擊和挑戰
陳亞進教授坦承，系統性治療的進展對外科治療的衝擊是很大的，「很多外科醫生固守一把柳葉刀，相信憑手術刀能把所有的腫瘤切掉，那是不可能的。腫瘤是全身性的疾病，不能只靠手術刀，但手術刀又是非常重要的，它先把主力部隊消滅，殘餘的（癌細胞）就要靠系統治療了。」
陳教授把系統治療稱為「腫瘤治療最後的臨門一腳」，他說，攻克腫瘤的最後一步一定是藥物治療，包括積極的靶向、免疫等藥物治療，這是由腫瘤的生物學行為所決定的。
他進一步介紹，系統治療正在從最初的輔助治療慢慢過渡為新輔助治療。這就意味著系統治療的關口前移，應用時機提前，從根治性切除術後預防復發，到系統治療後再做手術的轉化治療。或許未來它會演變為主要甚至首選的治療，而外科手術反而可能成為輔助的治療方法。「這也不是不可能的」，這恰恰反映了科學的進步。
最後，陳教授就肝癌分子靶向治療的發展方向提出了自己的見解。首先是要尋找有效的靶點，建立肝癌的分子分型；第二是甄選可用於預測療效的分子靶點。目前還沒有可用於肝癌靶向或免疫治療的好的療效預測指標，而肝癌乃至整個消化系腫瘤因為異質性強，對治療的應答多樣，因此，篩選最能獲益的患者意義更為重大。在這一難題被攻克之前，聯合治療是一個有益的手段，可以通過多個靶點、多種力量的聯合，彌補單一治療的缺憾。第三，目前腫瘤治療強調多學科治療，但多學科治療的療效還缺乏有效的綜合評估手段。他強調，對於接受多學科治療的患者，評價療效時不能僅關注影像學的部分緩解或完全緩解，還要關注腫瘤的整體狀況和患者的全身狀況，ORR不完全等同於OS的延長，「總生存期延長才是王道。」
肝癌長期以來令人談之色變。人類在徵服肝癌的道路上櫛風沐雨，砥礪前行。幸運的是，隨著肝癌切除技術的提升，隨著治療藥物的不斷豐富和系統性治療理念的深入，肝癌患者越來越多地看到未來的曙光。路漫漫其修遠兮，攻克肝癌，我們還需努力。
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