動物界如此龐大的多樣性是如何從有限的基因庫演化而來的呢？小鼠之所以一直是醫學研究的有效模型，是因為它與人類共有80%的蛋白編碼基因。越來越多的科學證據顯示，自然界驚人複雜性的關鍵在於轉錄因子對基因表達的調控。現在，美國能源部Lawrence Berkeley實驗室和加州大學伯克利分校的研究人員，發現了關鍵轉錄因子通過結構轉換調節基因表達的秘密。
生物物理學家Eva Nogale領導的研究人員通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，發現TFIID轉錄因子有兩種不同的結構狀態並存。這兩種狀態（標準態和重排態）的差別只在於一個亞結構元件lobe A的易位，而這一結構轉換能夠起始轉錄，將DNA的遺傳學信息轉錄到RNA中以便進行蛋白合成。
「TFIID能在標準態和重排態之間波動，」 文章通訊作者，頂尖電鏡專家Nogales說。「當TFIID結合另一個轉錄因子TFIIA時，主要轉為標準態。但當TFIIA和DNA都存在時，TFIID轉為重排態，以識別和結合關鍵的DNA序列，這也標誌著轉錄過程的開始。」
轉錄是生物生長、發育和生存健康的關鍵過程，研究TFIID結構轉變及其在轉錄中的作用，有助於進一步理解基因表達調控。
隨著越來越多生物的基因組被測序，人們發現基因組中的基因總數並不能反映生物的複雜性。例如，果蠅比線蟲（Caenorhabditis elegans）複雜得多，但其基因卻比線蟲少了約六千個。果蠅基因組約有兩萬個基因，而據推測人類的基因總數也不過在三萬到四萬之間。果蠅和線蟲體內調控基因表達的轉錄因子約有一千種，而人類差不多有三千種。這些轉錄因子往往以多種組合的形式起作用，由此帶來了更大的複雜性。
「儘管在多細胞動物的進化過程中，蛋白編碼基因的數量相對穩定，但DNA調控元件的數量卻在顯著增加，」 Nogales說。「我們發現TFIID存在兩種結構和功能形式，展示了轉錄因子組合調控基因表達水平從而增加多樣性的機制。」
Nogales及其同事通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，首次獲得了人類TFIID與DNA結合的三維圖象。「我們發現TFIID有著驚人的靈活性，其lobe A區域約佔複合體的三分之一，而這一區域能夠易位100埃，」文章第一作者Michael A. Cianfrocco說。「lobe A易位是TFIID結合DNA所必需的。」
無DNA存在時TFIID傾向於標準態，此時TFIID的lobe A與lobe C結合。而重組態時TFIID的lobe A與lobe B結合，使TFIID能夠與DNA的啟動子牢固結合。
「TFIIA分子介導了這一易位過程，在無DNA時TFIIA維持TFIID的標準態，而當DNA啟動子出現後它幫助起始TFIID的重組態，」 Cianfrocco說。「沒有TFIIA的存在，TFIID與DNA的結合很弱。」
Nogales及其同事正在研究TFIID結合DNA後，如何招募基因轉錄所需的其它蛋白。「這包括構建超過兩百萬道爾頓的大分子複合體，差不多有細菌核糖體那麼大，」 Nogales說。「這一複合物的尺寸及其相對不穩定性，將是實驗面臨的主要挑戰。」(生物谷Bioon.com)
Human TFIID Binds to Core Promoter DNA in a Reorganized Structural State
Michael A. Cianfrocco, George A. Kassavetis, Patricia Grob, Jie Fang, Tamar Juven-Gershon, James T. Kadonaga, Eva Nogales
A mechanistic description of metazoan transcription is essential for understanding the molecular processes that govern cellular decisions. To provide structural insights into the DNA recognition step of transcription initiation, we used single-particle electron microscopy (EM) to visualize human TFIID with promoter DNA. This analysis revealed that TFIID coexists in two predominant and distinct structural states that differ by a 100 Å translocation of TFIIDs lobe A. The transition between these structural states is modulated by TFIIA, as the presence of TFIIA and promoter DNA facilitates the formation of a rearranged state of TFIID that enables promoter recognition and binding. DNA labeling and footprinting, together with cryo-EM studies, were used to map the locations of TATA, Initiator (Inr), motif ten element (MTE), and downstream core promoter element (DPE) promoter motifs within the TFIID-TFIIA-DNA structure. The existence of two structurally and functionally distinct forms of TFIID suggests that the different conformers may serve as specific targets for the action of regulatory factors.