NSMB:科學家發現調節基因組複製的代碼信號

2020-12-05 生物谷

圖片來源：medicalxpress.com

2016年3月10日 訊 /生物谷BIOON/ --三年前，來自西班牙國家癌症研究中心的研究者首次對幹預細胞重要過程的特殊蛋白進行了描述，該細胞過程即細胞分裂期間遺傳物質的複製過程，當時研究者發現，DNA複製的關鍵基因組區域充滿著特殊蛋白的修飾，即為小分子泛素樣修飾蛋白（Small ubiquitin-like modifier， SUMO）的修飾（SUMOylations），而在其它區域中卻是泛素化作用，研究者並不清楚為何會出現這種現象。

刊登在Nature Structural & Molecular Biology雜誌中的一篇文章，研究人員揭示了基因組特殊區域中這些化學標誌物之間如何維持平衡，實際上這對於遺傳物質的分裂非常關鍵，在該過程中，USP7蛋白會攜帶隨從分子形成部分複製體，即便進行DNA複製的一系列蛋白，同時還會消除複合體中的泛素化的標記物。研究者Fernandez-Capetillo說道，USP7可以扮演「交警」的角色，其會調節複製體附近的「交通信號」標誌物，而消除泛素作用則會抑制複製體中的蛋白質被釋放，從而就有利於DNA複製過程的進行。

此前研究者發現，複製體包含有50種不同的蛋白質，這些蛋白質參與了遺傳物質複製的精細化過程，有些蛋白質可以打開DNA雙螺旋，有些則幫助進行DNA的複製，為了理解USP7的角色，及其在DNA複製過程中對泛素標誌物的切割活動，研究者利用了先進的蛋白工具進行研究。研究者說道，複製體蛋白可以同時被修飾，即泛素化修飾和SUMO修飾，但他們並不知道這些過程發生的過程，如今研究者卻發現，USP7可以消除蛋白質上的泛素標誌物，而這些標誌物同樣還會在複製區域內被SUMO修飾，這或許就解釋了為何存在低濃度的泛素化作用而存在較高水平的SUMO修飾。

SUMO修飾和泛素化之間的平衡可以幫助建立一種特殊代碼來調節複製體中蛋白質的濃度，如果蛋白被SUMO修飾，那麼複製體中就會富含這種蛋白，但如果其被泛素化修飾，那麼其就會被「驅逐」。目前USP7抑制劑或可在臨床前實驗中被用作新型的抗癌製劑，研究者指出，USP7抑制劑可以提高p53的水平，從而引發腫瘤細胞死亡，而本文研究數據顯示，USP7對於缺失或存在p53細胞的基因組複製必不可少。

基於本文研究結果，研究人員表示，這些分子或許對於抗癌製劑並不具有特殊性，而他們認為這些分子抑制細胞分裂過程並不在乎細胞是否處於癌變或者正常狀態，因此未來其用於抗癌治療或許還需要再進行考慮。（生物谷Bioon.com）

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USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication

Emilio Lecona, Sara Rodriguez-Acebes, Julia Specks, Andres J Lopez-Contreras, Isabel Ruppen, Matilde Murga, Javier Muñoz, Juan Mendez & Oscar Fernandez-Capetillo

Post-translational modification of proteins by ubiquitin (Ub) and Ub-like modifiers regulates DNA replication. We have previously shown that chromatin around replisomes is rich in SUMO and poor in Ub, whereas mature chromatin exhibits an opposite pattern. How this SUMO-rich, Ub-poor environment is maintained at sites of DNA replication in mammalian cells remains unexplored. Here we identify USP7 as a replisome-enriched SUMO deubiquitinase that is essential for DNA replication. By acting on SUMO and SUMOylated proteins, USP7 counteracts their ubiquitination. Inhibition or genetic deletion of USP7 leads to the accumulation of Ub on SUMOylated proteins, which are displaced away from replisomes. Our findings provide a model explaining the differential accumulation of SUMO and Ub at replication forks and identify an essential role of USP7 in DNA replication that should be considered in the development of USP7 inhibitors as anticancer agents.

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