1 複雜淋巴畸形Complicated lymphatic anomaly（CLA）：
generalized lymphatic anomaly (GLA)Gorham-Stout disease (GSD)central conducting lymphatic anomaly (CCLA) kaposiform lymphangiomatosis (KLA)2 什麼情況下考慮複雜淋巴畸形診斷？
當淋巴管畸形伴隨下列臨床表現時：溶骨性病變、出現非惡性的乳糜積液（胸膜腔、心包、腹腔）、未證實病因的蛋白丟失性腸病。
單純性淋巴管畸形可能會在出生時或之後出現，通常在兒童早期。它們由薄壁的囊組成，通常表現為軟組織腫塊，伴或不伴局部不適。被覆的皮膚可能是正常的，或者由於毛細血管畸形的存在而發生顏色改變，或者伴發透明或出血性囊泡。淋巴液經淋巴囊泡經皮膚引流、蜂窩組織炎和/或畸形內出血，可能使單純性淋巴管畸形複雜化。即使靠近關節或骨骼，單純性淋巴管畸形（無論大小）也不會引起溶骨性病變。
當患有已知淋巴管畸形的患者，出現溶骨性病變時，應懷疑CLA。GLA和GSD是累及骨骼的不同疾病實體。兩種疾病的臨床和放射學特徵具有某些特殊和重疊的特徵，但是無論最終診斷如何，與LM相關的任何骨質破壞均要求對CLA進行全面評估。
GLA的特徵為影響身體不同區域的彌散性或多灶性淋巴畸形，通常涉及骨骼、肝臟、脾臟、縱隔、肺和軟組織。骨病變通常在髓內。GSD通常表現為進行性、常常為局灶性、溶骨性的過程，累及皮質骨伴周圍的軟組織腫塊，最常影響肋骨、頭蓋骨、鎖骨、頸椎、肩胛骨和骨盆。受影響的骨骼無法生長，可能會被完全吸收（也稱為消失骨疾病vanishing bone disease）。當病變鄰近胸膜或腹膜時，胸腔或腹腔積液很常見。它可能包含骨骼病變和積液，或鄰近骨骼受累區域的浸潤性軟組織腫塊。GLA的病例系列在71％的病例中發現了胸腔積液，在40％的病例中發現了乳糜性腹水，而對於GSD，則有25％的患者出現了乳糜胸。任何含有淋巴液或乳糜的積液出現時，都應立即評估CLA。
原發性腸淋巴管擴張症表現為蛋白丟失性腸病，例如低白蛋白血症或低丙種球蛋白血症，伴有淋巴水腫和積液，以腹水和胸腔積液最為常見。2014年的ISSVA分類將Hennekam淋巴管擴張症-淋巴水腫症候群鑑定為具有特定遺傳特徵的原發性GLA。淋巴水腫，伴有無其他可識別的蛋白質丟失性腸病，例如，無Fontan手術史、其他風溼病或組織細胞增生病史等，可能提示腸繫膜淋巴管系統異常，應評估為可能的CLA。
3 診斷優先使用的解剖成像方法？
按照以下順序進行全身磁共振成像（MRI）：
○Coronal short-TI inversion recovery (STIR; typically used to null the signal from fat)/T2 weighted with fat saturation
○Axial STIR/T2 weighted with fat saturation
○Axial T1 gradient echo, without fat saturation
○Axial T1 gradient echo, fat saturation, post contrast
○Sagittal STIR/T2 weighted with fat saturation of the spine
如果在全身MRI上發現了多灶性溶骨性病變，則進行骨骼檢查（或受累骨骼的X光片）
肺實質成像
○胸片
○Ultrashort echo-time (TE) MRI chest 或胸部非增強CT
推薦全身MRI（圖1）作為可疑CLA的首次篩查影像檢查方法。根據定義，CLA具有多器官受累。GLA可能會累及不同的區域，並在出現任何症狀之前顯著影響骨骼的強度和質量，而GSD骨病變通常為局灶性或連續性；這些病灶通常是無痛的，直到骨折。全身MRI是對液體最敏感的成像技術，它將識別出與LM相關的任何積液（胸膜腔、心包或腹水）、軟組織腫塊和骨病變。KLA的影像學特徵與GLA相似，但還特別包括沿縱隔和腹膜後淋巴管的對比增強和浸潤性軟組織腫塊。
建議對累及的骨骼進行骨骼檢查或放射檢查，作為用於長期監測的第二種成像技術（圖2）。如果MRI識別出溶骨性病變，則可以在長期治療期間通過骨骼檢查或有明確目標的X射線照片進行監測，從而避免重複進行高成本的MRI。MRI在技術上可能具有挑戰性，患者可能需要前往專門的中心，而骨骼普查是廣泛可用的，並且使用標準化的成像方案。
對於CCLA和KLA，肺實質的成像至關重要。評估應從簡單的胸部X光片開始，如果發現任何異常，下一步將是胸部超短TE MRI或胸部非對比計算機斷層掃描（CT）（ultrashort TE MRI chest or noncontrast computed tomography (CT) chest）。通常，橫斷面成像將顯示縱隔的軟組織腫塊延伸至肺門，並沿支氣管血管束浸潤性軟組織增厚，伴或不伴有葉間隔增厚。
患者可能會因局部區域或一個軀體系統病變引起的疼痛或不適而就醫。如果完整的病史和體格檢查證明對於單純性LM而言是非典型的，則全面評估可能會證明還有其他多個軀體區域可能受到影響，並且疾病的管理必須全面考慮。圖1示例了一名患有廣泛頸部LM的患者，全身MRI檢查顯示多個椎骨的溶骨性病變和脾囊性病灶，而骨骼檢查仍正常。醫療管理被啟動以預防確定的骨質流失。圖2顯示了骨骼檢查，意外地發現多部位完全無症狀的溶骨性病變，在一名7歲的GLA患者，該患者因源於生殖器淋巴管瘤的大量淋巴漏就診。
4 診斷性成像應該記錄哪些關鍵點？
如果遇到，請包括以下關鍵點的描述：
○胸膜腔、心包和腹腔積液
○內臟囊性病灶（肝、脾、腎等）
○骨病變-位置、形態、信號特徵和皮質評估
○縱隔、胸膜和腹膜後軟組織異常
○支氣管周圍軟組織增厚
○肺小葉間隔增厚
受CLA影響的患者可能會出現上述異常。包含CLA中可能存在的特定發現的標準化報告將有助於患者管理，進行已發表病例的薈萃分析以及比較患者預後。四個公認的CLA實體（GSD，GLA，KLA和CCLA）具有相似且特定的成像特徵（表1）。
5 診斷時首選的功能成像是什麼？
淋巴結內動態磁共振淋巴顯像（MRL）和/或
使用Tc 99 m硫膠體進行單側或雙側足背淋巴顯像，伴或不伴單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）
淋巴結內動態磁共振淋巴顯像（圖3）評估中央傳導淋巴管（通常從盆腔淋巴管到胸導管引流入血點）。自從最近十年將其引入臨床實踐以來，它在CLA的理解和管理中發揮了關鍵作用。如果通過MRL發現了特定區域的梗阻，則在某些情況下可以嘗試進行淋巴管靜脈吻合術，從而顯著改善症狀。在這些患者中，除非中斷的淋巴回流恢復，僅靠藥物治療是不夠的。
淋巴顯像可用於觀察下肢和上肢的周圍淋巴系統。CLA患者可能由於低白蛋白血症或真正的淋巴水腫而出現水腫。在某些情況下，僅憑臨床圖片很難識別出四肢腫脹的病因，並且會影響預期的治療結局。因此，獲得患肢淋巴顯像圖可能被推薦。
MRL和淋巴顯像都是特殊的檢查，通常並非在所有成像設備上都可用。他們可能需要麻醉和放射科醫生接受培訓，以執行這些檢查並解釋其發現。理想地，它們將在血管畸形中心內獲得。它們不是實驗性的，研究結果將顯著影響治療方法（如上所述，內科或外科治療）。可以通過增加從解剖學和功能影像學研究中獲得的數據來診斷CLA（表1）。
6 診斷推薦的血液學和代謝測試有哪些？
建議進行以下血液檢查：
○血常規（評估淋巴細胞減少）
○D-二聚體和纖維蛋白原（獲得性凝血病）
○白蛋白和總蛋白、免疫球蛋白（評估低白蛋白血症和低丙種球蛋白血症）
○電解質和肝功能（尤其是有漿膜腔積液時）
○鈣、磷和腎功能檢查
○鹼性磷酸酶、C-端肽、骨特異性鹼性磷酸酶和P1NP（血清1型膠原蛋白）（骨轉換標誌物）
患有CLA的患者可能會反覆發生病灶內出血，導致貧血。目前，KLA被描述為GLA的變體，並與血小板減少症和凝血病相關。儘管尚不清楚KLA發病機理的確切機制，但在嘗試任何侵入性手術之前獲取D-二聚體、纖維蛋白原和血小板計數，然後糾正異常凝血至關重要。
蛋白質丟失性腸病的特點是低白蛋白血症和低球蛋白球蛋白血症。在評估可能的CLA電解質的代謝特徵時，應考慮進行肝腎功能檢查，因為大量積液可能會影響正常的體液或電解質穩態。如果不能識別和糾正，這種不平衡可能會在已經脆弱的身體中引起更多的複雜情況。
任何溶骨性病變的患者均應在任何治療之前和監測期間，對骨轉換標誌物進行評估，尤其是建議患者接受雙膦酸鹽治療以穩定骨溶解時。表2說明了CLA患者最常見的實驗室檢查結果，具體取決於患者符合的診斷實體（GSD，GLA，KLA或CCLA）。
7 診斷時推薦的功能測試有哪些？
根據現有的併發症，建議採取以下措施：
○肺功能檢查（乳糜胸）
○糞便α-1抗胰蛋白酶（懷疑是蛋白質丟失性腸病）
○生活質量評估（各種問卷量表可選）
這些測試被認為是可選的。建議對慢性乳糜胸患者進行肺功能檢查。各機構之間關於血管內手術方案的差異很大，對於強烈的推薦沒有達成共識。建議對懷疑患有蛋白質丟失性腸病的患者進行糞便α-1抗胰蛋白酶檢測。生活質量評估已成為某些中心的醫療服務標準，其中最常用的是患者報告的結果測量信息系統atient-Reported OutcomeMeasurements Information System。CLA是一種慢性病，迄今尚無治癒方法，唯一的治療結果衡量可能是生活質量的改善。
8 進行組織樣本取材時，需要注意什麼？
建議採取以下預防措施：
○避免肋骨活檢。
○考慮到活檢部位長時間淋巴流出的風險。
有許多關於肋骨活檢後GSD患者乳糜胸發展或惡化的報導。如果在診斷不明確的情況下，組織學檢查絕對需要，強烈建議如果遇到其他部位溶骨性病變，應避免肋骨區域活檢。 淋巴管畸形有從淋巴囊泡滲出淋巴液的趨勢（淋巴漏）。活檢可能會產生阻力最小的路徑，從而導致淋巴液不斷流出以及電解質和蛋白質大量流失。與經驗豐富的血管外科醫生或介入放射科醫師進行討論，以妥善規劃幹預措施，對於預防手術併發症可能至關重要。
9 疑診CLA時，活檢標本應該如何處理？免疫組化染色需要用哪種抗體？
建議進行以下組織化學研究：
○Hematoxylin 和 eosin 染色
○CD31（內皮細胞標誌物）
○Podoplanin（被抗體D2-40識別的淋巴管內皮標誌物）
○CD34（淋巴細胞組織偶爾表達的血管內皮標誌物）
準確的組織學評估對於診斷任何血管畸形至關重要。有時，具有軟組織腫塊、溶骨性病變和漿膜腔積液的臨床表現可能比LM更能提示惡性過程。因此，重要的是在鑑別診斷時始終考慮CLA，並使用恰當的抗體進行免疫組化染色，以證明或排除CLA（圖4）。
儘管基礎科學在識別與CLA相關的分子通路和基因方面已取得重大進展，但當前尚無具有確診意義的特異的基因缺陷。但是，與會者強調繼續進行這些研究的必要性，並建議收集臨床診斷後殘留的組織用於淋巴研究。應始終考慮，利用福馬林固定石蠟包埋的組織，通過基因組和/或全外顯子組測序gene panel and/or whole exome sequencing 進行下一代測序的遺傳檢測。由於淋巴畸形中潛在的遺傳畸變可能是體細胞突變（而不是生殖細胞）和嵌合體（僅某些細胞譜系會受到影響），因此當血液檢測時相關的基因組畸變陰性時，測試受影響的病變組織很重要。
參考文獻：
Multidisciplinary guidelines for initial evaluation of complicated lymphatic anomalies-expert opinion consensus.
Iacobas I, Adams DM, Pimpalwar S, Phung T, Blei F, Burrows P, Lopez-Gutierrez JC, Levine MA, Trenor CC 3rd.Pediatr Blood Cancer. 2020 Jan;67(1):e28036. doi: 10.1002/pbc.28036. Epub 2019 Oct 16.PMID: 31617676