伴e1a3突變的急性淋巴細胞白血病1例報告及文獻複習

作者：蔣豔 青海大學附屬醫院

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摘要：

目的：提高對罕見融合基因急性淋巴細胞白血病的認識。

方法：回顧性分析2019年12月青海大學附屬醫院1例伴e1a3突變的急性淋巴細胞白血病患者的臨床資料，並複習相關文獻。

結果：該患者明確診斷為費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病，伴e1a3突變，治療加用達沙替尼後治療反應可，達到較好的分子學反應。

結論：伴罕見融合基因的ALL可能預後更差，早期聯用TKI對細胞遺傳學反應仍可能獲益。

關鍵詞：費城染色體，急性淋巴細胞白血病，e1a3

費城染色體（Ph）陽性（+）的急性B淋巴細胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，B-ALL）是起源於前B細胞的淋巴母細胞瘤，在成人ALL中最常見，其臨床表現類似於Ph陰性（-）B-ALL，但預後相較Ph- B-ALL更差，治療加用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可受益。[1]成人Ph+ ALL常見的斷裂點為e1a2，除此之外，在外文文獻中還報導了一些罕見融合基因型病例報導，如e1a3、b2a3和e6a2等。[2]此處報導的患者系罕見基因e1a3型B-ALL，該患者在加用達沙替尼口服聯合化療後基因很快轉陰，但目前關於這類罕見融合基因患者的預後及治療反應相關研究並不多，故報導該病例及複習相關的文獻，希望為臨床工作提供幫助。

病例資料

患者，女，39歲，因「間斷髮熱伴乏力15天」於2019年12月6日入院。患者15天前受涼後出現發熱、寒戰，伴乏力，就診於我院血液科。

血常規：白細胞計數107.10×109/L，中性粒細胞佔1.5%，淋巴細胞佔82.2%，中性粒細胞計數1.59×109/L，淋巴細胞計數88.08×109/L，單核細胞計數17.23×109/L，血紅蛋白102g/L，血小板計數12×109/L。

血液生化檢查：白蛋白36.9（正常參考值：40.0~55.0）g/L，乳酸脫氫酶1285（正常參考值：120~250）U/L，鐵蛋白＞2000（正常參考值 4.63-204）ng/ml。

外周血細胞塗片：血小板少見，可見大量原始淋巴細胞及幼稚淋巴細胞，佔89%。骨髓形態學：淋巴細胞比例增高，佔97%，其中原始及幼稚淋巴細胞佔86%。骨髓免疫分型：在CD45/SSC點圖上設門分析，原始向CD45陰性延伸的分布區域可見異常細胞群體，約佔有核細胞的96%，主要表達HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD34、CD58、CD123、cCD79a、TdT（所檢測的抗原：HLA-DR、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD22、CD33、CD34、CD38、CD56、CD58、CD64、CD71、CD117、CD123、MPO、cCD79a、cCD3、TdT、CD45），髓系增殖明顯受抑。提示：急性B淋巴細胞白血病（普通型B-ALL可能）（見圖1）。

圖1 免疫分型（治療前）

圖2 染色體核型分析（治療前）

急性淋巴細胞白血病融合基因檢測：採用多重巢式RT-PCR方法檢測出BCR/ABL1（罕見型e1a3）融合基因（見圖3）。

圖3 BCR/ABL1融合基因斷裂重組位點檢測報告

診斷

急性B淋巴細胞白血病（Ph+，高危），於2019年12月11日給予「VDCLP」（長春地辛（4mg/d, d1 d8 d15 d22）+伊達比星（10mg/d, d1-d3）+環磷醯胺（1.1g/d, d1 d15）+培門冬酶 (3750Iu/d,d1 d15)+地塞米松（15mg/d d1-d14, 7mg/d d15-28)）方案化療，化療第14天複查骨髓象達完全緩解狀態（CR，complete remission），微小殘留監測：可見約33%的異常細胞，檢測範圍內，主要表達CD10、CD19、CD34、CD123，考慮為免疫表型異常的白血病細胞（見圖4）。

圖4 微小殘留檢測結果（化療第14天）

化療第28天複查骨髓象仍為CR，微小殘留監測：檢測範圍內主要表達CD10、CD19、CD34，考慮為免疫表型異常的白血病細胞佔5.5%（見圖5）。

圖5 微小殘留檢測結果（化療第28天）

採用RT-PCR技術檢測e1a3型BCR-ABL融合基因仍為陽性，後於2020年1月20日予以「VDCP」（長春地辛（4mg/d, d1 d8 d15 d22）+環磷醯胺（1.1g/d, d1 d15）+培門冬酶(3750Iu/d,d1 d15)+地塞米松（15mg/d d1-d14, 7mg/d d15-28)方案化療，化療結束後複查骨髓象仍為CR，微小殘留監測：CD45+、CD19dim的細胞約佔有核細胞的0.007%，還表達CD10、CD34、CD38、CD58、CD123，部分細胞表達CD20（見圖6）。

圖6 微小殘留檢測結果（第2次化療第28天）

FISH探針檢測未見異常融合基因信號（見圖7）。

圖7 Fish探針檢測

染色體核型為正常染色體核型46,XX[20]（見圖8）

圖8 染色體核型（治療後）

由於患者發病時血小板計數較低，故在患者第1次化療結束骨髓復甦後才服用達沙替尼100mg/d，直至患者第2療程出現骨髓抑制時停服，患者治療期間共行腰椎穿刺鞘內注射2次，除腦脊液壓力較高外，腦脊液常規、生化，腦脊液細胞形態未見異常，現患者已前往省外醫院行異基因造血幹細胞移植術，目前正在治療中。

討論

Ph染色體是由9號和22號染色體的長臂之間的相互易位產生的，即t（9; 22）（q34; q11），ABL1癌基因與BCR癌基因並列在22號染色體上。這種細胞遺傳學改變產生了BCR-ABL1嵌合基因，該基因編碼具有組成型酪氨酸激酶活性的癌蛋白，從而改變了造血幹細胞的增殖速率、存活信號、免疫學相互作用、細胞骨架動力學和微環境[3]。

根據斷點在BCR中的位置，可能會出現幾種類型的BCR-ABL融合蛋白，如下：M-bcr亞型，常見的斷裂點為e14a2(b3a2)、e13a2(b2a2)，編碼P210蛋白，見於95%的慢性髓系白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）；次要m-bcr亞型，常見的斷裂點為e1a2，編碼P190蛋白，常見於50%的成人Ph+ ALL和75%的兒童Ph+ ALL；微u-bcr亞型，常見的斷裂點為e19a2，編碼P230蛋白，最常見於慢性中性粒細胞白血病。

而我們所報導的這位B-ALL患者系罕見融合基因e1a3，它是由BCR外顯子1與ABL外顯子3融合產生的。在CML中存在e1a3基因病例報導較多，e1a3的CML相關的非典型移位具有緩慢的臨床病程，低白細胞計數，長期慢性期，對治療反應良好。既往的這些報導提出這種易位的存在可能與CML的良好疾病預後相關，但是病例數還是較少。[4-5]

我們所報導的這位患者1療程結束後複查骨髓象達CR，但微小殘留病仍比例較高，佔5.5%，且基因未轉陰，在患者骨髓復甦後加用二代TKIs達沙替尼聯合化療後複查基因轉陰，微小殘留病降至0.007%。似乎療效反應可，與Al‑Ali HK 和Roman J報導一致。但是目前患者發病不到4個月，長期無病生存與總體生存期如何目前並不知。

而在Martinez-Serra Jordi報導的1例慢性期CML中，也存在e1a3變異，該患者對400mg伊馬替尼的反應敏感，且快速的實現血細胞計數的正常化和完全細胞遺傳學反應，但在5個月後卻轉變為淋巴母細胞白血病。[6]Fujisawa Shinya所報導的存在e1a3基因ALL患者達CR後行骨髓移植4個月復發，總體生存期僅18個月。[7]有研究提出e1a3和e1a2（p190）的轉錄物具有相似的分子量，並且可能具有相似的臨床特徵，在這些情況下，e1a3的存在與髓外浸潤和疾病加速存在相關性，可能預後更差且有更高的浸潤性。[8]

罕見的BCR-ABL1融合轉錄本很少見且種類繁多，例如e19a2、e8a2、e13a3、e14a3、e1a3和e6a2。但是，關於這些罕見的致癌變體對接受TKI的ALL患者的臨床和預後影響的證據有限，可能與TKI治療結果相關。[9-10]

伴罕見融合基因的ALL患者可能預後更差，早期聯用TKI對細胞遺傳學反應仍可能獲益，但融合基因對預後及療效的影響，以及其編碼的相關蛋白仍需做進一步研究。

參考文獻：

[1]. Prieto F, Egozcue J, Forteza G, etal. Identification of the Philadelphia (Ph‑1) chromosome. Blood. 1970;35(1):23–7.

[2]. Langabeer Stephen E, The e1a3 BCR-ABL1 fusion transcript in philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. [J]. Ann Lab Med, 2015, 35: 540-541.

[3]. Stella Stefania,Gottardi Enrico Marco,Favout Valeria, et al. BCR-ABL1The Q-LAMP Method Represents a Valid and Rapid Alternative for the Detection of the Rearrangement in Philadelphia-Positive Leukemias.[J] .Int J Mol Sci.2019, 20（24）: 6106-6127.

[4]. Al‑Ali HK, Leiblein S, Kovacs I, Hennig E,etal. CML with an e1a3 BCR‑ABL fusion: rare, benign, and a potential diagnos‑ tic pitfall. Blood. 2002;100(3):1092–1093.

[5]. Roman J, Jimenez A, Barrios M,eral. E1A3 as a unique, naturally occurring BCR‑ABL transcript in an indolent case of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2001;114(3):635–637.

[6]. Martinez-Serra Jordi,Del Campo Raquel,Gutierrez Antonio et al. Chronic myeloid leukemia with an e1a3 BCR-ABL fusion protein: transformation to lymphoid blast crisis.[J] .Biomark Res. 2014, 2:14.

[7]. Fujisawa Shinya,Nakamura Satoki,Naito Kensuke et al. A variant transcript, e1a3, of the minor BCR-ABL fusion gene in acute lymphoblastic leukemia: case report and review of the literature.[J] .Int. J. Hematol. 2008, 87: 184-188.

[8]. López-Andrade Bernardo,Sartori Francesca,Gutiérrez Antonio et al. Acute lymphoblastic leukemia with e1a3 BCR/ABL fusion protein. A report of two cases. [J] .Exp Hematol Oncol. 2015, 5: 21.

[9]. Stella Stefania,Massimino Michele,Tirrò Elena et al. BCR-ABL1Detection and Clinical Implications of a Novel E12A2 Insertion/Deletion in a CML Patient Expressing the E13A2 Isoform.[J] .Anticancer Res. 2019, 39(12): 6965-6971.

[10]. Qin Ya-Zhen,Jiang Qian,Jiang Hao et al. Prevalence and outcomes of uncommon BCR-ABL1 fusion transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia: data from a single centre.[J] .Br. J. Haematol. 2018, 182: 693-700.

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