大顆粒淋巴細胞白血病的基因組景觀分析揭示其病因

2021-01-21 睿昂基因學術交流圈

引言：作為全球血液學領域最大最權威的國際學術盛會之一，第62屆美國血液學會年會（ASH 2020）吸引了來自全球100多個國家的近三萬名血液學專家、學者和其他專業人士參會，會議期間有數千份報告的精彩呈現。來自Thomas P.Loughran實驗室的Heejin Cheon博士在本次ASH會議上報導了最新研究：大顆粒淋巴細胞白血病的基因組景觀分析揭示其病因。




       大顆粒淋巴細胞白血病（LGL）是一種罕見的淋巴細胞增生性疾病，其特徵是表達T細胞受體αβ（TCRαβ）的CD3+細胞毒性T細胞或CD3-自然殺傷（NK）細胞的克隆性擴增，此外，表達TCR γδ（GD）的CD3+ T細胞亞型也會發生克隆擴增，但發生的頻率相對較低[1]。大約30% 的T-LGL患者中存在STAT3體細胞突變，並且所有的突變位點均位於21號外顯子上，編碼Src同源2 (SH2)結構域，該結構域介導STAT蛋白的二聚化和激活[2][3] （圖1）。與沒有STAT3突變的患者相比，含有STAT3突變的患者更容易出現中性粒細胞減少和類風溼關節炎[2]。在這項研究中，作者基於迄今為止最大的患者隊列的分析，展示了上述三種LGL亞型（T, NK, GD）的分子圖譜，為了更準確地確定LGL的共同以及獨特病因，需要對所有LGL亞型的基因組數據進行綜合分析。

       收集116例知情同意後的LGL白血病患者配對的唾液和PBMC樣本以及相關的臨床信息，研究隊列包括93例T-LGL患者，11例名NK-LGL患者和12例GD T-LGL患者。對PBMC樣本和唾液樣本進行全外顯子測序，僅對PBMC樣本進行轉錄組測序。

       研究發現患者中不僅存在LGL潛在驅動因子STAT3（n = 56），TNFAIP3（n = 9）和PIK3R1（n = 4）的體細胞突變，此外，通過突變聚類分析發現CDH8（n = 3）和CCL22（n = 4）這兩個體細胞突變也可能是潛在的驅動因子。其中CDH8在三種LGL亞型中均發生了突變，而CCL22僅在NK-LGL亞型患者中發生突變，STAT3和CCL22這兩個體細胞突變在NK-LGL患者中佔比達到64%（圖2）。

      STAT3是LGL白血病患者中最常復發突變基因，但其發生的分子機制與臨床特徵尚未完全研究清楚。本研究發現：與野生型（WT） STAT3相比，STAT3突變的患者具有更高的突變負荷，這一特徵與患者的年齡無關，這與本研究患者隊列中顯性突變特徵顯示出時鐘樣特性相符（圖3）。作者還發現在STAT3突變的患者中，染色質修飾酶（如KMT2D，TET2，DNMT3A和SETD1B）發生突變的頻率提高（圖2）。約有10％的樣本具有廣泛的體細胞拷貝數畸變，並且STAT3和KMT2D同時發生突變的患者表現出高水平的微衛星不穩定性。與野生型STAT3相比，STAT3突變還與細胞凋亡，補體激活和幹擾素信號轉導相關的基因表達水平增加顯著相關。

       年齡在51歲及以下的患者（n=28）未顯示出體細胞驅動基因的差異富集。有趣的是，患者的年齡與絕對中性粒細胞計數（ANC）顯著相關，年輕患者即使在調整了STAT3突變的存在後仍顯示出較低的中性粒細胞計數，因為它與較低的ANC相關（圖4）。由於中性粒細胞減少是LGL白血病的標誌性特徵，年輕患者與中性粒細胞減少和體細胞突變負荷降低之間的相互關係暗示可能涉及其他未知機制。

       對於胚系突變，作者發現17名患者（14.6％）至少與一種致病性或者可能的致病性胚系突變有關。其中，5名患者中已知的腫瘤抑制因子發生致病性突變，包括FANCC（n = 1），BRCA1（n = 1），PALB2（n = 1），MUTYH（n = 1）和SDHA（n = 1），而另一1例患者ALK基因（一種已知的癌基因）發生致病性突變。

       本研究報告了迄今為止LGL白血病最大患者隊列的全外顯子組和RNA-seq分析，發現STAT3突變與突變負荷增加、染色質修飾基因突變存在顯著相關性，暗示了STAT3突變患者中潛在的致病機制。通過分析所有LGL亞型，確定CDH8為T，NK和GD亞型的驅動因子。此外，作者報告了NK-LGL亞型特有的CCL22突變，但是在GD T-LGL亞型中未檢測到任何特異性突變。作者還發現約15％的患者攜帶至少一種具有已知致癌關聯的致病性胚系突變。這些發現深化了對該罕見疾病的病因學認識。

1. Cheon H J , Dziewulska K H , Moosic K B , et al. Advances in the Diagnosis and Treatment of Large Granular Lymphocytic Leukemia[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2020, 15(Supplement_1).

2. Koskela H L M , Eldfors S , Ellonen P , et al. Somatic STAT3 Mutations in Large Granular Lymphocytic Leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(20):1905-1913.

3. Jerez A , Clemente M J , Makishima H , et al. STAT3 mutations unify the pathogenesis of chronic lymphoproliferative disorders of NK cells and T-cell large granular lymphocyte leukemia[J]. Blood, 2012, 120(15):3048-57.

https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper137269.html

相關焦點

  • 白血病的病因?是什麼原因引起的?
    早已證實C型RNA腫瘤病毒或稱逆轉錄病毒是哺乳類動物如小鼠，貓，牛，綿羊和靈長類動物自發性白血病的病因，這種病毒能通過內生的逆轉錄酶按照RNA順序合成DNA的複製品，即前病毒，當其插入宿主的染色體DNA中後可誘發惡變。
  • 談癌色變之——急性淋巴細胞白血病
    目前急性淋巴細胞白血病雖然病因尚未明確，但是通常由以下幾種情況產生 1、基因突變 在細胞中有一個稱為細胞核的控制中心
  • 急性淋巴細胞白血病(ALL)化療藥物市場分析
    據衛生部門統計，我國400萬名白血病患者中近50%是兒童，全國每年新增白血病患者約4萬人，其中40%是兒童。白血病在兒科惡性腫瘤的發病率中居第一位，其中70%以上兒童所患的是急性淋巴細胞白血病（ALL）。白血病俗稱血癌，是一類源於造血（或淋巴）幹細胞的克隆性惡性疾病。
  • 急性淋巴細胞白血病究竟是怎麼引起的?
    淋巴細胞白血病究竟是怎麼引起的？現如今的生活當中疾病發生的種類是越來越多了，白血病可以說是非常常見的一種血液疾病了，給患者朋友們的生命帶來了極其嚴重的威脅，為此我們大家對於白血病的發生應該及時的去進行治療的，那我們一起來了解一下急性淋巴細胞引起的原因。
  • 專家:白血病主要有四大類型 單個病人病因不易明確
    專家：白血病主要有四大類型 單個病人的具體病因不易明確電影《我不是藥神》的熱映，讓白血病作為焦點進入了公眾的視野。在訪談中，王健民介紹，白血病是一種複雜的疾病，主要有慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病這四類型。其中，《我不是藥神》中提及的「慢性粒細胞白血病」，在專業上也稱之為「慢性髓細胞白血病」。王健民補充道，急性的白血病病情來得快、比較兇險，其死亡率較高，生存時間較短。
  • Venetoclax加利妥昔單抗治療慢性淋巴細胞白血病,療效持續存在
    儘管最近有治療進展，但慢性淋巴細胞性白血病（CLL）仍基本無法治癒。苯達莫司汀加利妥昔單抗（BR）之前因其高總體緩解率和良好的總體生存率（OS）數據而廣泛用作挽救療法。同時，依魯替尼已被確立為復發或難治性CLL的有效單一療法。
  • 相關的肝內膽管癌的臨床病理特徵、腫瘤免疫微環境和基因組景觀
    近幾十年來，ICC的發病率在全球範圍內呈上升趨勢，其病因和發病機制尚不完全清楚。肝內膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是第二常見的肝臟惡性腫瘤，與西方相比，東方世界部分地區的發病率要高得多。近幾十年來，ICC的發病率在全球範圍內呈上升趨勢，其病因和發病機制尚不完全清楚。
  • 侵襲性NK細胞白血病的診斷與鑑別診斷
    一、概述2008 年的WHO分類標準將ANKL與結外NK/T細胞淋巴瘤、慢性NK細胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）一起歸入成熟NK細胞腫瘤，將起源於不成熟的NK細胞腫瘤，如髓系NK前體細胞白血病和前體NK-淋巴母細胞淋巴瘤/白血病歸入白血病的範疇。
  • ...人類白細胞抗原(HLA)分析檢測試劑及人類T淋巴細胞白血病病毒...
    甘肅省紅十字血液中心人類白細胞抗原（HLA）分析檢測試劑及人類T淋巴細胞白血病病毒抗體檢測試劑盒項目（二次）公開招標公告　　甘肅省紅十字血液中心招標項目的潛在投標人應在甘肅省公共資源交易網（http：//www.gsggzyjy.cn
  • 15歲男孩,從確診到離世僅1年,急性淋巴細胞白血病危害有多大?
    今年十二月份，年僅15歲的張偉，原本是他人生中最燦爛、最美好的年紀，但卻因為得了急性淋巴細胞白血病，永遠地離開了這個世界，而從確診到離世僅僅只隔了1年的時間。一年前的張偉，因為一次的感冒發燒，長時間吃藥沒有效果，於是去大醫院進行檢查，沒想到被確診為急性淋巴白血病，而在這一年中，家人帶他四處求醫問藥，但最後仍然沒有得到很好的治療。看著同齡的人剪著帥氣的髮型，騎著酷炫的自行車穿梭在校園和小區的路上，而張偉卻只能只能躺在病床上，一次次和疾病做「鬥爭」。
  • 伴e1a3突變的急性淋巴細胞白血病1例報告及文獻複習
    摘要：目的：提高對罕見融合基因急性淋巴細胞白血病的認識。方法：回顧性分析2019年12月青海大學附屬醫院1例伴e1a3突變的急性淋巴細胞白血病患者的臨床資料，並複習相關文獻。結果：該患者明確診斷為費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病，伴e1a3突變，治療加用達沙替尼後治療反應可，達到較好的分子學反應。結論：伴罕見融合基因的ALL可能預後更差，早期聯用TKI對細胞遺傳學反應仍可能獲益。
  • T細胞-急性淋巴細胞白血病分子遺傳學改變和靶向治療新進展
    T細胞-急性淋巴細胞白血病(T-ALL)是一種高度進展性惡性血液腫瘤，預後差，復發率高，尤其是在成年
  • 淋巴細胞是什麼 淋巴細胞百分比偏高的原因
    在我們現實生活中，往往有許多人會出現淋巴細胞百分比偏高以及淋巴細胞百分比偏高低的情況。那引起淋巴細胞百分比偏高與偏低的原因有哪些呢?今天小編就來為大家一一解答一下。想知道的朋友就來看一下吧。淋巴細胞是什麼淋巴細胞(lymphocyte)白細胞的一種。
  • 淋巴細胞 淋巴細胞百分比偏高的原因
    身體裡有很多的細胞，淋巴細胞只是其中一種，但是淋巴細胞的重要性我們還是了解的，淋巴細胞的主要的作用掌握身體的免疫系統，抵禦外來入侵。所以淋巴細胞是越多越好嗎?其實不然。那麼淋巴細胞百分比偏高的原因有哪些呢?淋巴細胞也是有分類的，淋巴細胞是身體抵禦外敵的最後一層防護網，如果淋巴細胞出現問題一定要重視，因為如果免疫系統癱瘓了，身體的狀況就會變得很差。
  • 重要免疫發現:先天淋巴細胞的關鍵作用
    通過採用強大的基因組技術，美國國家關節炎、肌肉骨骼和皮膚疾病研究所(NIAMS)的研究人員發現，先天淋巴細胞(Innate lymphoid cells; ILCs)的發育逐漸讓這些細胞做好了快速響應感染的準備。這項發表在5月5日《細胞》（Cell）雜誌上的研究工作，闡明了一種人們日益認識到在機體免疫防禦中起重要作用的細胞類型的發育和功能。
  • 基因組所急性白血病轉錄組研究獲進展
    MLL融合蛋白激活下遊一系列在血細胞分化和發育過程中起關鍵作用的基因表達，繼而引發造血細胞的發育紊亂和分化停滯，最終導致白血病。 　　雖然MLL融合蛋白在MLL致病機制中非常重要，但是單有MLL融合蛋白不足以引起MLL白血病。
  • 急性白血病怎麼引起的 急性白血病有哪些表現
    v-onc被整合入宿主細胞的基因體內後可使鄰近的基因發生惡變。逆轉錄病毒的感染也可致源瘤基因激活成為惡性轉變的基因,導致靶細胞惡變。進入體內的病毒基因即使不含有v-onc如果改變了基因的正常功能,也有可能引起白血病。人類白血病的病毒病因研究已有數十年歷史但至今只有成人T細胞白血病肯定是由病毒引起的。
  • 阿斯利康Calquence歐盟獲批治療成人慢性淋巴細胞白血病
    11月9日，阿斯利康宣布其開發的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Calquence（阿卡替尼）獲EMA批准，用於治療成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）。這是阿卡替尼在歐盟獲批的首個適應症。 此次批准是基於2項代號分別為ELEVATE-TN和ASCEND的Ⅲ期研究的積極結果。
  • 淋巴細胞祖先「浮出水面」，「多組學」技術助力免疫研究
    這種細胞是T淋巴細胞和B淋巴細胞的祖先，後兩種細胞也是人體免疫系統的重要組成部分。這一發現揭示了淋巴細胞發育的一個新階段，相關信息可以豐富未來的免疫系統研究。，這些免疫細胞參與免疫應答或與免疫應答相關，包括淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等。
  • 一例「獨特」的急性早幼粒細胞白血病
    骨髓增生明顯活躍，異常細胞胞體圓或類圓形，核圓，可見扭曲、摺疊，染色質細緻，核仁清晰或隱匿，胞漿量豐富，布滿顆粒，漿內可見柴捆狀奧氏小體，考慮異常早幼粒細胞（圖A、圖B所示），腦海中初步診斷意見為急性早幼粒細胞白血病（AML-M3）。