文|錦緞研究院
又一例資本市場犒賞核心技術的案例發生在了大洋彼岸。
北京時間12月14日-15日兩個交易日內，一家名不見經傳的美國醫藥上市公司，股價累計暴漲122%。
這家公司名叫Arvinas(NASDAQ:ARVN)。點燃其股價一夜翻倍的火捻子，是一項更為中國投資者陌生的小分子靶向藥物技術：PROTAC。
什麼是PROTAC技術？它有著怎樣的發展歷程？Arvinas是何方神聖？其中又蘊含怎樣的投資機遇？
01、下一代抗腫瘤明星在講解深奧的學術性語言之前，我們先通過一些案例來了解PROTAC的作用機制。就以中國女性發病率最高的癌症——乳腺癌為例。
乳腺癌，是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99%發生在女性。根據臨床流行病學調查結果表明，乳腺癌的發生，與雌激素、遺傳、放射性等密切相關。
同時，乳腺癌也被戲稱為「女人甜蜜的煩擾」。因為大量研究數據表明，大胸的女孩更容易患乳腺癌。原因在於，大胸的女孩不願意運動。根據英國科研團隊調查，46%少女表示自己的胸部是運動的攔路虎，尤其大胸女孩（63%）不願意參與鍛鍊。其中，超過50%的人從未戴過運動胸罩。
另一方面，根據英國動物學雜誌資料顯示，「可能的原因是擁有大胸的女性雌激素水平更高，而正常乳腺細胞的癌變恰恰就是在雌激素不斷刺激下一步一步慢慢發展的。並且過高的雌激素還可能抑制免疫系統，從而使免疫系統無法識別癌變細胞。」
作為腫瘤疾病，乳腺癌的治療也有手術、放療、化療、靶向治療等手段。其中，隨著精準醫療技術的發展，靶向治療佔了舉足輕重的地位。
在眾多治療乳腺癌的靶向藥中，羅氏製藥的曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀）和輝瑞的哌柏西利（商品名：愛博新）都是全球知名藥物，被稱為「乳腺癌殺手」。
所謂靶向治療，是一種針對已經明確的致癌位點的治療方式。簡單來說，就是有什麼樣的靶點，就有什麼樣的靶點藥物。
圖1：乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦（2011年 St.Gallen共識）來源：頭豹研究院
比如，乳腺癌患者中存在大量的HER2陽性基因突變，那麼對應的就存在以HER2為靶點的治療藥物。而曲妥珠單抗就是一種抑制HER2陽性腫瘤細胞生長的HER2單克隆抗體，可用於治療HER2陽性的乳腺癌患者。
除了HER2受體陰性以外，激素受體（HR）陽性也是乳腺癌最常見的類型。比如，哌柏西利就是一種CDK4/6抑制劑，是用於治療晚期HR+/HER2-乳腺癌的一線藥物。
目前，國內在研ADC藥物(antibody-drug conjugate，抗體藥物偶聯物）中多以HER-2靶點為主。從研發進度看，截至2020年8月底，東曜藥業(HK:01875)的抗HER-2 ADC藥物已處於臨床Ⅲ期，並完成首例患者給藥，具備先發優勢。其次，百奧泰(SH:688177)也處於Ⅲ期階段。
另外，還有榮昌生物(HK:09995)、上海醫藥/復旦張江、海正藥業(SH:600267)、恆瑞醫藥(SH:600276)等也已進入臨床階段。
圖2：抗HER-2ADC藥物國內競爭格局來源：公司招股書，第一上海
從作用機制看，前面提到的曲妥珠單抗和哌柏西利，分別是通過抑制HER2蛋白或者抑制CDK4、CDK6蛋白，也就是抑制腫瘤生長達到治療的效果，屬於抑制蛋白範疇。
本文的「主角」PROTAC技術，則是屬於降解蛋白範疇。
有統計顯示，大約75%的乳腺癌是雌激素受體(ER)陽性，目前也有對應藥物，例如新型的雌激素受體拮抗劑——氟維司群（商品名：芙仕得），能夠顯著延長雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者的無惡化生存期。
但不同的是，Arvinas公司正在進行一項治療乳腺癌雌激素受體（ER）降解的臨床試驗，所運用的技術正是PROTAC。
Arvinas公司，由PROTAC技術的主要發明人耶魯大學Craig Crews教授成立於2013年。公司一直專注蛋白降解PROTAC技術，目前有ARV-110和ARV-471兩個重點研發項目。
其中，ARV-471作為靶向雌激素受體（ER）的蛋白質降解劑，能夠治療局部晚期或轉移性ER陽性/ HER2陰性乳腺癌。而ARV-110則用於治療前列腺癌的雄激素受體（AR）的降解。
據公司介紹，PROTAC蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統來降解導致疾病的蛋白，能夠募集E3連接酶來為靶標蛋白裝上泛素的標籤，這會引導這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標蛋白被降解之後，PROTAC蛋白降解劑會被釋放並且可以重新被用於降解其它靶標蛋白。
說到這裡，我們可以引出定義：
PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個蹺蹺板，一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個linker連接，形成一個複合物，拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進靶蛋白的泛素化，使其進入泛素-蛋白酶體降解途徑，達到降解靶蛋白的目的。
圖3：PROTAC的作用機制
通俗地說，PROTAC技術就是利用細胞「清潔工」（泛素-蛋白酶體系統）來清理細胞中無用或者有害的蛋白，通過激活這個清潔器從而特異性的掃除致癌蛋白。
因此，只需藥物短暫地與致癌蛋白結合，並且蛋白被降解後需要重新合成才能恢復功能，這樣能保持機體長久的穩定，延緩耐藥性的產生，非常適合與癌症做持久戰鬥。
圖4：PROTAC與其它技術的區別
對比來看，傳統的靶向藥需要與目標蛋白（通常是其活性位點）牢固結合，由於PROTAC蛋白質降解劑僅需與目標蛋白弱結合便能對其進行特異性「標記」，因此PROTAC降解劑可能解決目前「不可成藥」的約80%蛋白質組。
如是，作為蛋白降解療法的PROTAC技術，憑藉「破解不可成藥的靶點」優勢，對不能進行傳統靶向治療的患者雪中送炭，並因此將成為新一代腫瘤治療的明星產品。
02、重新定義小分子藥？眾所周知，藥物分為化學小分子藥物（化學藥）和生物大分子藥物（生物製劑）兩種。PROTAC技術顯然屬於前者，而單抗、多肽和蛋白、核酸等屬於後者。
說起小分子藥物，它曾經有過一段沉寂之路。
在抗體藥物等生物藥還沒崛起之前，小分子藥物憑藉由化學合成或從自然物質提純而來，相對更簡單的優勢，成為曾經支撐製藥工業的主打產品。
但是，由於小分子藥物的化學式、結構式非常明確，因此相對結構複雜、生產工藝要求苛刻的生物藥，更容易受到非專利藥物的影響，導致長期銷量不佳。因此，製藥公司紛紛轉向研發生物藥，使得曾經佔據霸主地位的小分子藥陷入長達10多年的沉寂。
尤其是，隨著近10年來以單抗為代表的生物藥高速增長，小分子藥再次受到衝擊。根據IQVIA數據顯示，從頭部重磅品種看，2019全球銷售額TOP100的藥品中，小分子銷售額總體增速為5%，生物藥則達到11%，並且TOP100品種中生物藥的數量首次追平小分子藥物。
所以，醫藥圈就有了「全球藥物市場已完全進入生物藥時代」的判斷。
圖5：全球腫瘤藥研發趨勢，生物藥比例反超小分子來源：IQVIA，國盛證券研究所
不過，隨著PROTAC技術的崛起，小分子藥被重新定義，再次回到聚光燈下。
PROTAC的發展歷程：
2001年，加州理工大學的Raymond J. Deshaies教授和耶魯大學的Craig M. Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初，由於PROTAC分子的設計只限於多肽水平，難以在細胞內實現靶蛋白的有效降解，因此Crews等人的研究一直沒有突破性的進展。
直到2015年，James E. Bradner、Crews等課題組首次報導了可以在體內有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相關研究，使得PROTAC技術受到了藥物研發人員的極大關注。
後來，BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先後被報導可以利用PROTAC技術將其降解。隨著能被降解的靶點越來越多，PROTAC技術被運用於各種疾病的臨床研究就越來越廣泛。
除了作用靶點廣以外，PROTAC的價值遠不止於此。它還有著諸多優勢。
1、成藥性高
PROTAC技術，之所以被稱為「破解不可成藥靶點神器」，正因為它能攻克傳統藥物難以成藥的靶點。
PROTAC能將靶點從「無成藥性」變成「有成藥性」。人體細胞中約有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點的蛋白，而PROTAC可以捕捉到這些難以成藥的蛋白，並進行降解。
比如，2020年4月10日，至今30多年無靶向KRAS的藥物獲批上市的、被藥界稱為「不可成藥」的靶點KRAS，被CREW（Arvinas公司創始人）團隊攻克了：開發了降解KRASG12C突變體的PROTAC分子LC-2，能快速降解不同純合體和雜合體腫瘤細胞中的KRASG12C，是報導的首個可以降解內源性KRASG12C的化合物。
這麼一看，PROTAC不是「神器」，簡直就是醫藥界Bug一般的存在。
2、耐藥性
由於點突變的存在，一些激酶的小分子抑制劑經常產生耐藥性，失去對靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技術可以直接將靶蛋白降解，可以避免這一問題。
例如，2019年3月，清華大學藥學院饒燏教授及團隊在體內試驗中證明，利用PROTAC技術降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制治療慢性淋巴細胞白血病等B細胞癌的全球知名BTK抑制劑依魯替尼耐藥性。
3、多種給藥途徑
傳統的小分子藥物主要以口服為主，但PROTAC技術可以滿足不同患者的需求，可口服給藥、也可注射，避免了因長期靜脈注射帶來的心血管負擔。
4、用量小，毒性和藥物抗性低
這個過程類似於催化反應，藥物又可以重複利用，抑制目標蛋白，並不需要等摩爾量的藥物，使用催化劑量即可達到效果，無須足夠大的劑量使靶點飽和，所以對PROTAC的活性要求也許不需很高，可選擇性高，而且無須足夠長的半衰期即可持續抑制。
此外，PROTAC小分子還有清除蛋白堆積，以及可以在蛋白表達、修飾後選擇性降解同一基因表達的不同蛋白等優勢。
03、全球掘金者目前，全球已有不少製藥公司布局PROTAC技術研發。
例如，具備先發優勢的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，後來跟進布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國製藥巨頭。國內如恆瑞醫藥、凌科藥業、分迪科技、蘇州開拓藥業等都有涉獵。
其中，研發成果最突出的，當屬PROTAC技術主要發明人Crews教授創立的Arvinas公司。
12月14日，Arvinas發布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數據。同時，還公布了其產品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數據。利好消息一出，Arvinas以暴漲95%收盤，市值達到23.67億美元。
圖6：Arvinas公司2020年5月以來股價走勢圖 來源：富途牛牛
Arvinas執行長John Houston博士表示：「在乳腺癌和前列腺癌這兩類患者人群中都看到了腫瘤縮小和低不良反應發生率的獲益。」
據資料顯示，ARV-471可以ER水平最高下調90%，平均下調62%，優於標準療法氟維司群的40%-50%。安全性方面，ARV-471所有劑量水平在數據截止日時耐受性良好。
ARV-471在I期研究中的安全性和耐受性方面具有best in class的潛力。
Arvinas計劃在ER+/HER2-全面評估ARV-471的治療潛力，ARV-471聯合Ibrance（哌柏西利）作為一線療法的Ib期研究預計將於2020年12月開始，ARV-471的II期擴展隊列預計於2021上半年開始。
另外，公司的另一款在研新藥ARV-110已啟動一項II期劑量擴展研究，探索ARV-110的兩種開發策略。
圖7：Arvinas研發管線 來源：公司官網
同時，Arvinas也關注神經科學領域。其中在研的兩個靶點分別是tau蛋白和α-突觸核蛋白。其中靶向tau蛋白是為了治療阿爾茨海默病，而靶向α-突觸核蛋白是為了攻克帕金森症。他們已經證實那些比傳統小分子藥物稍大一點的PROTAC藥物能夠穿透血腦屏障。
據動脈網顯示，PROTAC初創企業同時吸引了多家資本注入，其中國外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投資了Arvinas等多家PROTAC初創公司，國內的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承也有參投。
國內布局PROTAC的公司研發雖尚處於早期階段，但也吸引到了凱泰資本、弘暉資本等的投資。
比如，2019年7月，恆瑞和上海宏創醫療科技有限公司收購了Princeps Therapeutics 31%的股權，恆瑞出資120萬美元，上海宏創醫療科技有限公司出資280萬美元，Princeps Therapeutics是一家生物技術公司，開發E3連接酶抑制劑。
另外，分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發平臺；蘇州開拓藥業的蛋白PROTAC在篩選化合物確認階段等。
總結來看，PROTAC技術憑藉其獨特的優勢，已經成為目前藥物研發的新策略。
不過，雖然PROTAC技術正戴著「明星光環」，但能否帶領傳統小分子藥再次崛起，取決於未來幾年能否獲得更大的臨床療效。
更重要的是，國內製藥企業能否藉此發展良機，向「best in class」發起衝擊，最終與國際製藥巨頭同臺競爭，我們拭目以待。
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