OPRD親核取代案例總結

2021-01-21 有機合成交流

OPRD親核取代案例總結

1.      醇的親核取代

2.      酚的親核取代

3.      胺的親核取代

4.      苯胺的親核取代

 

1.      醇的親核取代：

a．  基本上醇的取代反應必須使用強鹼，常用的有NaH， tBuONa，tBuOK

b．  溶劑常用有THF， MeTHF, 有時候也使用一些大極性的溶劑，DMF或者DMSO。

c．  溫度可室溫，也可加熱，取決於底物活性。

OPRD, 2013, 17 (1), pp 138–144


使用NaH,因為二級醇酸性較弱,必須用NaH, 二級醇經常使用NaH.


2. OPRD,  2013, 17 (2),pp 257–264

一級醇對苄氯的取代，一般使用強鹼，這裡使用叔戊醇鉀


3.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1305–1314



一級醇要用強鹼tBuOK


4. OPRD, 2011, 15 (6),pp 1442–1446

安全使用NaH，一級醇用強鹼


5.    OPRD. 2015, 19 (6), pp 661–672

二級醇用叔丁醇鹼或者氨基鹼等強鹼


6. OPRD, 2014, 18 (3), pp 423–430

一級，二級醇必須用強鹼才能拔氫


6. OPRD, 2015, 19 (3), pp437–443

一級醇鹼性比較弱，一般要用強鹼 KOtBu。


2.     酚的親核取代：

a.      酚的羥基酸性比較強，親核取代一般使用K2CO3或者Cs2CO3就可以了

b.      溶劑一般使用大極性DMF或者DMSO，偶爾使用THF

C.  溫度經常加入到50-100°C

1.OPRD， 2008, 12, 877–883

這裡酚SN2隻要使用Cs2CO3就夠了。


2.OPRD,  2017, 21 (2), pp 222–230

雙強吸電子基誘導，不用加鹼


酚使用的鹼性K3PO4即可，溫度較高。


3.OPRD, 2016, 20 (8), pp1469–1475

酚對OMs親核取代， K2CO3就夠了


4.OPRD 2016, 20 (2), pp195–198

吡啶內醯胺只要使用K2CO3後者Na2CO3，一般酚酸性比較強，所以一般用碳酸鹼就OK了。


5.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1377–1381

酚SN2反應用K2CO3夠了


6.OPRD, 2014, 18 (1),pp 122–134

苯酚SNAr使用碳酸鹼就夠了。


7.OPRD, 2014, 18 (1), pp 89–102

苯酚的SNAr，基本使用K2CO3做鹼就可以了。


8.OPRD, 2014, 18 (5), pp 656–661


9. OPRD, 2014, 18 (1), pp 89–102


有選擇性問題，取代氟還是硝基，與鹼和溶劑都有關係。


3.烷基胺的親核取代

a.      烷基胺親核能力較強，一般使用弱鹼即可，比如DIPEA, NaHCO3

b.      溶劑一般使用大極性NMP或者醇（IPA或者MeOH）

c.      溫度一般經常加入到較高溫度，偶爾室溫即可


1. oprd, 2013, 17 (2),pp 231–238

這篇文獻主要使用DIPEA做鹼，進行SNAr反應，溶劑一般用NMP或者IPA， IPA不會干擾取代反應

這裡二級胺SNAr 嘧啶氯都是使用DIPEA做鹼, IPA為溶劑, 溫度也都比較高, IPA在這麼高溫度都不會和嘧啶氯反應。


可以對比化合物5和8與哌嗪發生取代反應, 當嘧啶環上的Cl變成胺以後，反應溫度從室溫提高到160°C，可見環上電子云密度對取代反應條件的影響。


 

2.OPRD,2012,16, 148

嘧啶三個氯活性比較，4位>2位>5位

對於4位氯，C-N鍵構建只要使用NaHCO3就夠了

對於2位氯，芳基胺使用甲磺酸誘導，溫度比較高， 115°C。


3.OPRD，2016, 20 (12),pp2028–2042

二級胺對芳基氟SNAr，使用DIPEA做鹼，溫度很高，140°C。


4.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1256–1265

烷基胺一般使用弱鹼就夠了


5.OPRD,  2017, 21 (2), pp 222–230

雙強吸電子基誘導，不用加鹼


6.OPRD, 2012, 16 (1),pp 70–81

直接用二氯乙醚做溶劑

烷基胺SN2一般使用弱鹼就可以了


7.OPRD, 2015, 19 (6), pp 639–645

氨氣的親核反應一般使用醇溶液，加熱封管密閉


8.OPRD 2009, 13 (4), pp 792–797


二級胺的親核性強於醇，親核取代二級胺可以不加鹼，一級醇要用強鹼，所以可以兼容羥基。


8.OPRD, 2009, 13 (2),pp 186–197

二級胺的SNAr用三乙胺做鹼


4.     芳胺的親核取代

a.      芳胺親核性較烷基胺弱，經常性的加入酸誘導反應，或者需要強鹼NaHMDS; 很多時候用金屬催化偶聯效果更好

b.      溫度一般較高，需要加熱，50-100°C

c.      溶劑常用醇

OPRD, 2013, 17 (4), pp672–678



這裡嘧啶2位的氯，使用酸誘導取代或者Pd催化偶聯均可以。


2.OPRD, 2017, 21 (5), pp 740–747

這裡嘧啶2位的氯和胺反應還是使用甲磺酸誘導反應。


3.OPRD, 2015, 19 (3), pp437–443

使用碘化鈉交換氯離子，只需要使用K2CO3就可以發生取代反應了。


4. OPRD, 2014, 18 (2),pp 349–353

苯酚和苯胺的選擇性看情況，和位阻也有關係

如OPRD, 2014, 18 (1), pp 122–134, 苯酚的親核能力強於苯胺，但是如果酚位阻大，也可能苯胺發生SNAr，苯酚沒反應。


5. OPRD, 2009, 13 (2),pp 186–197

添加鹽酸誘導反應


6.OPRD, 2012, 16 (1),pp 156–159 （有時候也用過渡金屬催化偶聯）

K2CO3做鹼沒有產物， 使用強鹼NaHMDS，有50%收率，後來使用Pd催化偶聯可以達到76%收率。


7.OPRD,2012, 16 (1), pp 70–81 （有時候也用過渡金屬催化偶聯）

這裡構建C-N用Pd催化偶聯


8.OPRD,2013, 17 (1), pp 138–144（有時候也用過渡金屬催化偶聯）

這裡嘧啶氯沒有直接使用SNAr,而是用過渡金屬催化偶聯


5.其他親核取代

1.OPRD, 2017, 21 (12),pp 2001–2011

吡啶內醯胺一般用K2CO3就足夠了


2. OPRD, 2009, 13 (1),pp 34–37

碳的SN2一般用強鹼


相關焦點

  • 影響親核取代反應的因素
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