科學探索獎獲獎人、北京大學陳鵬教授:當化學遇上生物學

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導讀

科學研究是對未知世界中複雜問題的理性探索。然而問題本身並不區分學科，問題的解決則離不開多學科的交叉協作。在學科交叉的重要性日益凸顯的今天，科學界雖不困惑於是否應該交叉，卻困擾於如何促進交叉。

由於學科交叉通常需要「跨界」，與不同領域的科學家交流合作，往往沒有固定的模式和實現途徑，這些都會在實際工作中產生很多的障礙。

北京大學化學與分子工程學院陳鵬教授想讓更多的人了解和參與到學科交叉研究中來。以化學家推動生命科學研究的一段歷史，展示當下科學前沿的自然交叉與融合，以及走向未來，我們將解鎖哪些可能性。

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陳鵬

北京大學化學與分子工程學院教授、博士生導師，化學生物學系主任。2019年度「科學探索獎」化學新材料領域獲獎人。

獲獎理由：肯定他在活細胞化學工具開發和蛋白質生物正交激活等方面的成績，支持他在新一代蛋白質檢測和測序技術等問題上的探索。

生物正交化學

Bioorthogonal chemistry

指能在生物體系中發生而且不幹擾內源生命過程的化學反應，生物正交反應使得對活體內的生物分子（如蛋白質、核酸、糖、脂等）的原位研究成為可能。

想像我們來到了一個黑漆漆、燈光很暗的操場，想要觀察人們都在做什麼運動，可以有什麼辦法？

同樣的道理，過去我們對於蛋白質、核酸等在活體細胞內部無法直接看到的「運動狀況」，科學家們也在想方設法，在不幹擾細胞正常生命過程的前提下去觀察和了解。

為什麼要做到不幹擾細胞正常生命過程呢？

因為一種物質在系統中發揮什麼作用，往往只能在生命系統中進行「原位」觀察。生命系統由生物大分子、代謝小分子、各種離子組成，它們相互交織，彼此作用。

如果我們把這些物質單獨分離出來，還能否發揮作用、發揮的是不是原有的作用，往往就很難斷定了。

傳統的生物學方法和技術在研究這些問題時往往困難重重，在這一過程中，基於化學思想的研究技術和幹預手段脫穎而出，由此產生了化學生物學(Chemical Biology)這一交叉學科。

作為化學生物學的核心內容之一，這裡我將以推動生命科學研究的化學反應發展為例，展示化學與生物學是如何通過科學問題的研究，實現交叉合作。

生物正交反應的前世今生

提到化學反應，首先映入人們腦海的，可能是實驗室和工廠裡各種催化反應，也可能是植物葉片上、動物和人體內由大自然進化出的各種生化反應。

然而，有一類化學反應，它由科學家在實驗室內設計或開發，但可以在活體細胞等生理環境下進行，並且不與生命過程相互幹擾，被稱作「生物正交反應」（Bioorthogonal Reaction）。

「正交」一詞並不常見，是「互不幹涉」的意思。活細胞是一個非常脆弱的生命體系，向其中引入的化學反應需要適應常溫、常壓、水相和中性pH值等特殊的環境，並且不對其內部的生物分子造成損害或幹擾。

這是一個新興的活體生物標記-報告的方法，它利用生命體的生物合成系統，將某種特定的化學分子基團整合到目標生物分子上。

類似於給操場上夜跑的人們換上螢光跑鞋，這樣一來，科學家可以觀察活體生命系統內的一舉一動，而且不造成幹擾。

在這樣原則的指導下，化學家對生物大分子的了解經歷了合成——體外解析——體內標記的不斷演進過程。

生物正交反應的提出和發展，使得我們能夠在活細胞內通過化學反應來螢光標記生物大分子，甚至實時地激活它們的功能，為生命科學的研究開闢了新的途徑。

生物正交反應的廣闊未來

說了這麼多，你也許更關心的是：當我們給生物分子穿上「螢光跑鞋」，會出現什麼神奇的變化？

首先，是我們可以看得更清楚了。生物正交反應與超分辨螢光成像技術的聯合使用，使得很多具有優異螢光性質的染料可被用來對生物大分子進行活體、動態、超分辨成像，推動了生物成像技術的進步。

其次，它將在癌症診斷和治療中大顯身手。

正是由於我們不斷掌握生物大分子（DNA、RNA、組蛋白等）的動態化學修飾原理，我們將有機會從這些大分子的化學修飾中解析生理、病理作用，從而實現對癌症的早期診斷。

例如我的導師、芝加哥大學何川教授，就通過高特異的酶促反應與點擊化學結合，實現了對5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）這一新型核酸表觀修飾的高選擇性標記、富集和檢測。

將來，我們可以對比5hmC在人體全基因組範圍中的分布和含量，找出健康人和癌症患者的差異，從而實現癌症的早期篩查。

而通過生物正交反應，我們可以把抗體和小分子藥物定點、高效地連接在一起，使得原來不能識別癌細胞的小分子藥物獲得靶向癌細胞的能力，精準「轟炸」癌細胞，而不是像傳統化療藥物那樣敵我難辨。

上述這些，都是目前學界已知的方向。在我看來，生物正交反應還將繼續推動甚至改變生命科學、醫學的研究模式，其背後所代表的創新理念，也一直在啟發和激勵著我不斷思考重要的科學問題與挑戰。

我們知道，DNA的檢測和測序，為生命科學研究和醫學診斷帶來了變革，但由於蛋白質不能夠像DNA那樣，通過聚合酶鏈式反應（PCR）進行擴增，蛋白質序列和含量的檢測是相對落後的。

而作為生物功能的主要執行者，蛋白質參與了幾乎所有的生命活動，生物體在遺傳及表觀遺傳水平的變化與調控，往往最終需要通過蛋白質水平的變化、翻譯後修飾及相互作用來實現。

因此，靈敏、精準的蛋白質檢測和測序技術，將為這類生物大分子的科學研究帶來革命性的影響，並推動人類健康的相關研究和疾病的檢測治療。

鑑於阻礙蛋白質精準檢測的根本原因之一，是其不能夠進行PCR擴增反應，我認為，藉助化學反應等手段實現蛋白質分子的直接擴增，是有望解決問題的潛在途徑。

2019年，正值《自然-化學》創刊十周年，雜誌主編在年初邀請我對化學領域未來所面臨的挑戰性問題加以評價。

因為我一直在思考「蛋白質PCR擴增」這一難題，就對該問題進行了評論。隨後，我進一步思考了解決這一科學挑戰的策略，並在此基礎上，完成了申請2019年「科學探索獎」的計劃書。

陳鵬在2019年「科學探索獎」頒獎典禮現場

未來幾年，希望在「科學探索獎」的支持下，我和我的學生以及合作者一起，探索並開發出新一代的蛋白質擴增和檢測技術。

「我覺得更多的是壓力，我這一路走來並沒有多麼順利，其中的酸甜苦辣經歷都有過，不用過分強調我的得獎經歷。」當問起如何看待過往的榮譽時，陳鵬一再強調這一點。

相傳他是個不折不扣的工作狂，周末和晚上基本都在工作。課題組的大組會在每周日上午進行，和團隊交流最新的學術動態和文獻，他說這是和大家一起頭腦風暴的時間，周末組會的習慣，就連疫情期間也沒斷過。

01

Q：如果有50%可能性出重要成果，和100%可能性有進展，你會更願意選擇哪種方向？

A：科學研究沒有能夠這樣量化的概念，如果有的話就好了。我們會設置好長線目標和短線目標，把長線目標拆分成短線來逐一實現，但方向肯定是明確的。

我給學生的課題也是長短結合，這樣既能保證他們不斷能夠取得階段性進展，又能讓他們意識到有一個更基本和重要的科學問題在前面等著他們。

02

Q：會面臨某個方向或者階段做不下去的情況嗎？

A：經常有啊。短線上失敗的機率是很大的，尤其是我們做交叉性研究的領域，很多時候沒有現成的模式可以走下去，因為太前沿了，都是沒有人做過的事情。還有一種挫敗感是，我們在規劃的時候估計這個成果會很有意義，但做出來發現我們估計錯了。

所以挫敗是家常便飯，這也是為什麼我說要對研究有興趣，有平常心，我必須是一個樂觀的人，否則堅持不了這麼多年。此外我還得去鼓勵學生，因為他們經驗少，碰到挫折可能更容易悲觀。

03

Q：去年8月份你參加了科學探索獎的終審答辯，體驗上和過去參加的活動有區別嗎？

A：的確有不一樣的地方。他們（評委）更注重「探索」這個詞，一個是你關注的問題是否足夠前沿和重要；另一個是你要講清楚：為什麼這樣的問題會是由你來解決？具體你要講清楚你之前的基礎，對科學問題的分析角度、以及獨特的想法。評委會很看重你對問題的理解能力和分析角度，以及自己獨到的見解和解決思路。

當時他們問我：研究方向（開發出新一代的蛋白質擴增和檢測技術）可行性有多少？我說我並不沒有十足的把握，因為這並不是一個四平八穩的研究方向，我也坦言我所理解的獎項初衷，是希望能夠有機會深入去做以前不敢做的方向，嘗試一把。

04

Q：答辯完之後，有沒有覺得獲獎的把握很大？

A：這個還真沒有。因為化學這樣一個大的傳統學科有非常多的優秀科學家，包括在答辯過程中，我知道在我前後都是很優秀的選手。

當時我心裡是沒底。

05

Q：北大化學生物系這十年來成長很快，除了師資、設備等硬體提升之外，你覺得還有哪些因素？

A：有一點我覺得應該強調，就是我們同事之間的合作精神。這幾年我們有好幾位很年輕的教授回國後都成長起來，除了各自都有頂尖的訓練背景之外，我們之間還會有PI（學術帶頭人）午餐會來自由討論研究內容，之後在這個基礎上無縫對接合作起來。

比如我們經常一起來指導研究生，去年我和同事在《Nature》發表了一篇文章，這個想法是文章的第一作者在接受我和同事共同指導和討論的時候萌發的。

現階段（尤其是交叉領域）的科研問題，往往需要多角度、多手段來研究，一個人很難做到。所以我想合作是為什麼我們進展比較快的原因。

06

Q：十幾年如一日去做研究，如何保持這種熱情？

A：首先你得熱愛它，科研已經融入我的血液，變成一種興趣愛好，就和有些人喜歡打遊戲，有些人喜歡看電影，我並不會覺得累，這是一生的追求。

外人眼中我們一天一天都是在讀文獻做研究，很枯燥無聊，其實不是這樣的，探索未知的世界，每天都會面臨新的問題，要求你不斷有新的點子和應對方法，這並不是一個重複性的工作。

07

Q：這個問題可能有點遠，你會希望過自己以什麼形式被人們記住嗎？

A：這個倒沒有。和歷史比起來，每個人的精力和創新能力的黃金期是有限的，也就是在40歲前後達到峰值吧。

所以我很珍惜現在的階段，也會期待自己能夠做出更多「from bench（實驗臺） to bedside（臨床）」的研究，不管是藥物還是檢測方式，讓更多人受益。

08

Q：你覺得化學生物學目前處於什麼階段，它的盡頭是在哪裡？

A：盡頭？沒有盡頭。我覺得化學生物學現在處於快速上升時期，人們對它的認識越來越深入，更多人願意從事這種交叉學科的研究了。

判斷一門學科有沒有生命力，我覺得要看它能否解決問題。現實生活中有太多問題等待我們去解決了。舉個例子啊，就連最基本的過敏問題，人類目前對其原理都不太了解。人類面臨的問題一直都存在，甚至增加了，比如這次新冠疫情暴露出來免疫方面的諸多問題，所以這個學科並沒有一個終極的盡頭。

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「科學探索獎」是面向基礎科學和前沿技術領域，支持在中國內地及港澳地區全職工作的、45周歲及以下青年科技工作者的一個公益性獎項。由騰訊公司董事會主席兼執行長、騰訊基金會發起人馬化騰，與北京大學教授饒毅，攜手楊振寧、毛淑德、何華武、鄔賀銓、李培根、陳十一、張益唐、施一公、高文、謝克昌、程泰寧、謝曉亮、潘建偉等知名科學家共同發起，啟動資金由騰訊基金會資助。

目前2020年度申報工作已經啟動，有意申報者可登陸「科學探索獎」官方網站

https://www.xplorerprize.org/進行報名。

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