諾獎得主被指騙局同謀，涉嫌非法臨床研究，相關技術曾引進國內

10 月盛典剛過，就有往屆諾獎得主接連翻車。繼 2019 年諾獎得主格雷格・塞門扎（Gregg L. Semenza）被爆出數十篇論文涉嫌造假後，2007 年諾獎得主馬丁・伊文思（Martin Evans）也遭遇學術不端指控。

10 月 19 日，《心血管轉化研究雜誌》（JCTR）發表 「編輯部關注」 稱，馬丁・伊文思團隊在 2016 年發表的希臘心臟幹細胞研究存在倫理問題；與此同時，包括他本人在內的數名研究人員還涉嫌未註明有利益衝突的任職。

與格雷格・塞門扎僅僅是 「紙上談兵」 式的學術不端不同，馬丁・伊文思的研究涉及人體試驗，其不端行為可以直接給患者帶來健康乃至於生命的威脅。

馬丁・伊文思與中國不止一家公司有合作關係，一位接受 DeepTech 採訪的華人學者由此提出疑問：伊文思在中國這邊的合作與 「布局」，是否也會存在類似問題？

圖 | 馬丁・伊文思（來源：《電訊報》）

圖 | 2016 年希臘臨床試驗論文截圖。

這項研究問題究竟有多嚴重？

馬丁・伊文思 1941 年出生於英國，1963 年從劍橋大學畢業後，進入倫敦大學，並於 1969 年獲得解剖學和胚胎學博士學位。2007 年，他與另外兩位美國科學家因 「基因敲除」 而分享了 2007 年諾貝爾生理學或醫學獎。如今，他在英國卡迪夫大學擔任教授。

伊文思是遭到指控的這項研究的第八作者，其在論文中的任職機構是卡迪夫大學。值得注意的是，他是英國 Celixir 細胞療法公司共同創始人、總裁兼首席科學官，而上述希臘研究所用的幹細胞正是該公司的商業化產品。

Celixir 公司原名英國細胞治療有限公司，成立於 2009 年，由伊文思和曾任羅氏全球新興技術部門負責人的阿詹・雷金納德共同創立，其技術優勢在於能夠分離特異性幹細胞。迄今該公司已完成 5 輪融資。

DeepTech 發現，《心血管轉化研究雜誌》論文背後並非簡單的倫理問題，Celixir 公司在該研究中的系列作為正在遭遇利物浦大學幹細胞生物學家帕特麗夏・默裡的嚴重指控，包括學術造假。

此外，該公司還被指控誤導英國的醫療監管機構，以獲得新一輪醫學試驗的授權。目前英國監管機構已經叫停了相關研究。

《心血管轉化研究雜誌》是心血管轉化研究領域的頂級期刊，屬於施普林格・自然集團旗下的學術雜誌。今年 2 月 18 日，《心血管轉化研究雜誌》主編接到關於倫理問題的舉報，並開始調查，到 10 月 19 日方發出對此文章的關注，前後歷經 8 個月。

這項 2016 年發表的希臘臨床研究稱，在接受注射 iMP 細胞 12 個月後，11 名患者的左心室瘢痕面積顯著減少，生活質量顯著改善。iMP 細胞是英國 Celixir 細胞療法公司的幹細胞產品，用於缺血性心肌病患者在冠脈旁路手術中的一次性注射。

「編輯部關注」 指出，該研究未獲得希臘國家倫理委員會或國家組織的提前批准，而僅有 AHEPA 大學醫院和亞里斯多德大學醫學院的機構審查委員會批准是不夠的。「編輯部關注」 提出的另一個問題是，數位研究人員與 Celixir 公司之間的利益關係未在論文中註明。

論文共有 8 位作者，其中，第一作者、第二作者（通訊作者）、第六作者分別是希臘 AHEPA 大學醫院心胸科的基裡亞科斯・阿納斯塔西亞迪斯、心胸科的波利赫羅尼斯。安東尼奧以及核醫學科的阿爾吉裡奧斯・杜馬斯，三人均表示同意 「編輯部關注」 的聲明。

第三作者史蒂芬・韋斯塔比是 Celixir 公司的心臟科首席醫學顧問，但他的論文署名機構是牛津大學醫院。韋斯塔比是世界一流的心外科手術專家和人工心臟專家。據《電訊報》在今年 3 月份的報導，韋斯塔比曾親自到希臘考察，並認為參與研究的患者狀況很好，隨後該研究獲得了英國監管機構的認可。他也認可 「編輯部關注」 的聲明。

第四作者雷金納德、第五作者薩貝娜・蘇丹和第八作者伊文思均不同意 「編輯部關注」 的聲明。第七作者、AHEPA 大學醫院第一心臟病科的喬治・埃夫希米亞迪斯尚未回應。

雷金納德是 Celixir 公司的 CEO，然而他有負面新聞在身。據《電訊報》在今年 3 月份的報導，雷金納德在 2005 年被禁止從事牙醫工作，因其被指控虐待數十名患者。雷金納德是 Celixir 核心技術的發明者，他設計並領導了早期臨床試驗。他的論文署名機構為牛津大學。

圖 | 阿詹・雷金納德是 Celixir 公司核心技術的發明者，並設計並領導了早期臨床試驗。（來源：Celixir 公司）

第五作者薩貝娜・蘇丹是 Celixir 公司全球研究主管，她的署名機構為牛津大學醫院。

同時，「編輯部關注」 指出，論文中的一些信息需要更正：「研究中使用的 iMP 細胞是在 GMP / ISO 9001 條件下製備的」 更正為 「用於研究的 iMP 細胞是在 ISO 9001 和 ISO 15189 條件下製備的」。這就意味著，這些 iMP 細胞沒有滿足 GMP（藥品生產質量管理規範）要求。

在帕特麗夏・默裡看來，「編輯部關注」 姍姍來遲，且措辭遠不夠堅決，還迴避了更為重要的問題。

事實上，默裡早在 2019 年就開始指控，馬丁・伊文思創辦的 Celixir 公司有多種違規並涉嫌欺詐。

帕特麗夏・默裡在利物浦大學的官方介紹中坦承，自己對科學的完整性感興趣，並反對對患者過度使用細胞療法。她告訴 DeepTech，她在 2019 年 7 月就聯繫了《心血管轉化研究雜誌》，並在今年 1 月提供了無可辯駁的證據。

默裡認為，這篇論文應該撤稿，而不僅僅是被 「關注」 和更正。因為論文還存在其他未提及的問題。例如，該論文聲稱，注入患者的細胞是從骨髓中提取的，事實上卻是提取自外周血。

在 2018 年收到 「不當行為指控」 後，希臘監管機構展開了調查，發現其臨床試驗沒有獲得國家主管當局批准，也沒有得到獨立倫理委員會的支持。

目前，卡迪夫大學針對伊文思的相關調查也在進行中。DeepTech 也向伊文思致函希望得到其對相關指控的回應，截至發稿未收到其回復。

必須指出的是，伊文思與中國相關機構有多種合作。據中國新聞網 2013 年報導，內蒙古銀宏幹細胞生命科技投資公司與英國 CTL 等公司共同合作成立 「中英幹細胞聯合實驗室」，主要以引進伊文思的 「自體外周血中胚層基質細胞治療心臟衰竭等疾病的臨床應用專利技術」 為主要研究內容。

更早的 2012 年 12 月 10 日，中源協和幹細胞生物工程公司控股的和澤生物公司與 Celixir 公司籤訂《專利技術獨佔許可協議》，Celixir 公司將其擁有的自體中胚層基質細胞治療心臟衰竭臨床應用專利技術，以及與技術臨床應用相關的專有技術授予了和澤生物公司控股子公司。

圖 | 特裡夏・默裡是利物浦大學轉化醫學研究所幹細胞和再生醫學教授。她是利物浦大學再生醫學網絡的創始人，並且是英國再生醫學平臺（UKRMP）安全和功效中心的首席研究員。（來源：For Better Science）

專訪帕特裡夏・默裡：患者面臨巨大風險，馬丁・伊文思是騙局同謀

DeepTech：你是如何關注到這項研究的？為什麼會特別關注幹細胞治療研究？

帕特裡夏・默裡：有一天我聽到 Celixir 公司（以前稱為細胞治療有限公司）執行長雷金納德在電臺節目中表示，英國退歐可能會使英國能夠發展自己的監管框架，從而使 Celixir 這類公司能夠加速細胞療法讓臨床患者獲益。

我本人是英國的幹細胞研究學者，令人驚訝的是，我之前從未聽說過 Celixir 或雷金納德。我搜索更多信息，發現了一些有關雷金納德令人不安的信息。

DeepTech：為何希臘國家倫理委員會或國家醫學組織的倫理審批很重要？這個審批是否會影響研究結果，或者有違當地招募患者的意願？為何僅有 AHEPA 大學醫院和亞里斯多德大學醫學院的機構審查委員會批准是不夠的？

帕特裡夏・默裡：對於臨床試驗而言，獲得國家法規和倫理批准非常重要。

監管者需要檢查來自實驗室和動物研究的支持數據，然後判斷該療法對患者是否安全。他們還將仔細檢查用於試驗的細胞的製造過程，以確保細胞質量。國家倫理委員會將檢查患者是否會遭受不可接受的風險，並將檢查 「患者信息表」，以確保患者 「知情同意」。

在沒有監管、監督的情況下製造和使用細胞療法時，可能會對患者構成嚴重風險，因為細胞可能會受到汙染，從而可能導致敗血症或傳染病。

此外，在 Celixir 的案例中，研究者並沒有事先在動物中測試這種細胞，就直接將細胞注入到患者心臟。這是非常魯莽的行為，因為這些細胞可能引起輸液反應或心臟驟停，從而可能導致死亡。

在歐洲，醫院 IRB 的角色是評估單人患者（通常在 「同情使用」 情況下）未經證實療法的適用性。「同情使用」 是針對患有嚴重生命危險的患者，允許未經批准的療法在正式臨床試驗之外應用。醫院的 IRB 不應批准進行臨床試驗。

Celixir 案一個特別令人困擾的方面是，其所測試療法是 Celixir 的商業產品，這意味著該試驗的主要受益者可能是 Celixir，而不是患者。

應當指出的是，希臘當局不僅懲罰了 Celixir，而且還對 AHEPA 醫院和首席研究員施加了懲罰。

DeepTech：作者們僅宣布持有股份而未註明 Celixir 公司的隸屬關係，這件事為什麼重要？

帕特裡夏・默裡：我認為 Celixir 的員工雷金納德、蘇丹和伊文思不想聲明他們隸屬於細胞治療有限公司，因為當時他們的公司位於威爾斯的斯旺西大學，無法獲得臨床細胞生產的 GMP。如果他們聲明這個隸屬關係，那麼可能會問及有關細胞製造地點的問題。

DeepTech：在你看來，這個幹細胞研究暴露出的問題屬於什麼級別，這些遺漏或缺憾是研究人員的主動行為，還是不小心的無意之舉？

帕特裡夏・默裡：我認為在幹細胞治療領域中普遍存在不道德行為，因為直接向患者出售未經證實療法的診所數量在持續增加。這是嚴重的問題，因為患者會受到傷害。當受人尊敬的科學家與幹細胞公司合作開展這樣的行動，我會特別感到困擾。大多數情況下，我認為這些行動是有意而不是偶然的。

在 Celixir 案中，雷金納德、蘇丹和伊文思一定知道他們的細胞不是在 GMP 條件下生產的，患者面臨巨大風險。

看起來 Celixir 的目標是在英國進行試驗，然後申請市場授權，如果獲得批准，這將使他們能夠出售其療法以賺取巨額利潤。

DeepTech：諾獎獲得者伊文思不同意《心血管轉化研究雜誌》的 「編輯部關注」，這是否說明他對這些倫理規範不夠重視？他不是通訊作者，是否意味著他在這個研究中不是重要角色？

帕特裡夏・默裡：伊文思不承認有任何不當行為，這令人失望。目前尚不清楚他為什麼不同意 「編輯部關注」。

作為 Celixir 的首席科學官，伊文思需要對試驗中使用的細胞完全負責。可以想像，他完全意識到了這些細胞不是在 GMP 設施中製備的，而且在用於希臘試驗之前，還沒有在適當的動物模型中進行驗證。

DeepTech：你是否與伊文思教授或其他相關人員進行過交流？他們的反饋是什麼？

帕特裡夏・默裡：最初，當我找到有關雷金納德的所有新聞報導時，我試圖與伊文思聯繫以提醒他，因為我認為他可能對這些信息不知情。但是，我找不到他的電子郵件或電話號碼。

但是不久之後，我注意到伊文思幫助製作了一段宣傳視頻，其中從威爾斯醫院的心肌梗死患者血液中分離出的細胞被錯誤地呈現為可以治癒心臟病的幹細胞。然後我注意到，伊文思與雷金納德為共同發明人，這是一項欺詐性專利，其中的數據被竊取和歪曲。我由此得出結論，馬丁・伊文思是騙局同謀。

2019 年，一位英國記者設法與伊文思對話，他駁回了我的所有擔憂。

我還試圖與論文合著者中的希臘外科醫生聯繫，但沒有得到任何回應。

我聯繫了論文第六作者阿爾吉裡奧斯・杜馬斯，他負責心臟掃描。我希望拿到匿名的患者掃描數據。之所以這樣做，是因為我懷疑合著者較早的論文中有某些數據被重複使用。我認為沒有引用較早的論文非常可疑，掃描圖像上會標有日期，我據此能夠分辨它們屬於哪個研究。結果杜馬斯告訴我已將所有掃描件刪除。我已將此告知施普林格・自然集團，但在 「編輯部關注」 中並沒有提及這一點。

我還聯繫了論文第三作者、英國心臟病外科醫生史蒂芬・韋斯塔比。他告訴我，伊文思告之發現了針對心力衰竭的細胞，於是他將伊文思介紹給了對幹細胞療法感興趣的希臘同事。他說，由於伊文思是諾獎得主，他們很高興有機會與其合作，並相信其有關細胞的一切信息。最近，韋斯塔比告訴我，當他被告知該試驗未經適當批准而進行，並且與良好臨床實踐（GCP）存在嚴重偏差，這會使患者處於危險之中（我想可能是因為這些細胞的生產不符合 GMP 標準），他感到非常失望。

我注意到，與其他 Celixir 員工不同的是，韋斯塔比同意 「編輯部關注」。我希望韋斯塔能夠與 Celixir 脫離關係，並解釋他如何被誘導參與其中。

因不期望其他人被欺騙，我聯繫了 Celixir 網站上的學者並警告他們。其中包括哈佛大學的加裡・皮薩諾（曾擔任 Celixir 董事會成員），麻省理工學院的費奧納・默裡（另一位 Celixir 董事會成員）和伯納德・格什（梅奧診所的心臟病專家，已被納入 Celxir 的科學顧問委員會）。

在我向他們提供了有關雷金納德以前的行為以及該公司在希臘所為的信息後，加裡・皮薩諾和伯納德・格什很快辭職（加裡・皮薩諾於今年 5 月 27 日辭職）。但是，麻省理工學院的費奧納・默裡沒有回覆我的電子郵件，因此我猜她對 Celixir 的不道德和欺詐活動無動於衷，即使它們正在傷害患者。

然後，我注意到費奧納・默裡是英國政府科學技術委員會成員，而理事會向我們的政府提供建議的一件事是如何 「改善」 英國的監管框架，以使其對創新者更友好，並吸引公司前往英國。因此我感到非常擔憂，因為當我第一次在廣播中聽到阿詹・雷金納德的名字時，他說英國脫歐是英國擁有自己的監管框架的機會，以便他可以更快地對英國患者進行治療。因此，我擔心費奧納・默裡一直在推動 Celixir 的議程。

我注意到，費奧納・默裡並未將她與 Celixir 的聯繫列入科學技術委員會的利益登記冊。我將此事通知了科學技術委員會主席，並詢問是否應將諸如 Celixir 之類的公司董事任命為科學技術委員會成員。他們回答說，他們將儘快更新利益登記冊。因此，對於 Celixir 負責人向政府提供諮詢意見，他們似乎很高興。（編者註：費奧納・默裡是英國人，在牛津大學獲得學士學位和碩士學位。2015 年，她因其對英國創新和企業家精神的貢獻而獲得大英帝國司令勳章。）

圖 | Celixir 公司官網首頁截圖。

DeepTech：《電訊報》在 3 月份就發表了報導，為什麼《心血管轉化研究雜誌》到最近才發表聲明？是什麼程序花費了這麼長時間？

帕特裡夏・默裡：早在 2019 年 7 月，我就與論文出版方施普林格・自然集團聯繫，以提醒他們這篇論文的問題。2020 年 1 月，我向出版商提供了無可辯駁的證據，表明該試驗是在沒有適當監管和倫理獲批的情況下進行的。

我很失望出版商這麼長時間沒有任何作為，因為 Celxir 將該論文用於英國試驗獲批。

《電訊報》報導發表後不久，英國監管機構就叫停了該試驗，但不幸的是，此時已經有一名患者接受了 Celixir 偽造的細胞療法。如果出版方及時採取行動，我認為在這名患者受到潛在傷害之前，有可能叫停英國的試驗。

我認為，期刊僅僅發表 「編輯部關注」 是不夠的，這篇論文應該撤稿。論文還存在其他未提及的問題。例如，該論文聲稱，注入患者的細胞是從骨髓中提取的，事實上卻是提取自外周血。流式細胞儀數據被錯誤地標註為來自骨髓細胞，實際上是來自外周血細胞。

此外，他們在文章發表後不久便刪除了核成像掃描數據（詳見上文）。

我認為施普林格・自然集團正在傳達一個令人擔憂的信息：無論文章多麼不道德和欺詐，施普林格・自然集團都不會撤稿。

這對於欺詐者來說是福音，但對誠實的科學家和患者而言卻是個壞消息。

DeepTech：幹細胞研究為什麼會成為倫理重災區？你認為，這個困境應該如何解決？

帕特裡夏・默裡：我認為這是因為該領域吸引了一些不道德的人，他們看到了利用脆弱患者謀取豐厚利潤的機會。

不幸的是，幹細胞的炒作給患者留下了這樣的錯誤印象：幹細胞可以治癒任何疾病。這將影響到幹細胞的正常發展。

為了解決這個問題，我的建議是：

1，為醫學生提供更好的培訓。需要向受訓醫生告知該領域的問題，以便他們有能力向患者聲明未經證實的細胞療法的風險。

2，各個國家 / 地區內的專業團體和協會（例如英國的皇家外科醫學院）需要明確表示，他們反對通過給患者提供未經證實的療法來謀利的醫生。

3，監管機構需要採取更嚴厲的行動。應該關閉諸如 Celixir 之類的公司，凍結其銀行帳戶，並起訴其董事。不幸的是，目前看來，無論多麼嚴重，所有不當行為似乎都被掩蓋了。

4，來自不同國家的監管機構之間要有更多合作。當幹細胞公司跨境運營時，這一點尤其重要。

5，披露不良行為。Celixir 在希臘的不當行為之所以能暴露，是因為我根據《信息自由法》（FOI）向監管機構索取了文件。我認為患者有權被告知此信息，沒有理由為其保密。

DeepTech：在中國也有很多幹細胞治療研究，你對他們的倫理問題有關注嗎？希望你能給出案例分析以及意見。

帕特裡夏・默裡：我不知道中國的具體情況，但我強烈懷疑在幹細胞領域，不道德的做法在所有國家都盛行，因此中國也不例外。