Nature communications:地塞米松治療蠍子毒具有奇效

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2020年10月巴西聖保羅大學Luiz G. Gardinassi和Lúcia H. Faccioli兩位學者於Nature communications發表文章Interleukin-1 receptor-induced PGE2 production controls acetylcholine-mediated cardiac dysfunction and mortality during scorpion envenomation，其研究發現意外中蠍子毒後，建議在放毒後儘早使用地塞米松，甚至在抗血清之前使用，以抑制炎症介質的產生和乙醯膽鹼的釋放，並降低死亡風險。

嚴重的蠍子毒化會導致肺水腫和心臟功能障礙，並可能發展為致命的後果，尤其是在兒童和老年人中。提提俄斯serrulatus蠍毒（TSV）是通過模式識別受體（PRR），其誘導產生的細胞因子和脂質介體，如類二十烷酸的識別。TsV被巨噬細胞識別會導致NLRP3炎性小體激活和白介素1β（IL-1β）釋放，從而促進肺水腫和死亡率。抑制前列腺素E 2（PGE 2）產生或施用白三烯B 4（LTB 4）抑制IL-1β釋放，消除TsV誘導的肺水腫和死亡率。不幸的是，新療法的發展受到局限，主要是由於缺乏有關臨床表現病因的機制的信息。這包括心臟功能障礙，這被認為是與蠍毒引起的高死亡率相關的主要病理生理事件之一。

目前，已知的是，存在於TSV激活離子通道的毒素誘導已知為神經遞質風暴一個神經興奮症候群，與自主神經系統的過度活化相關聯的過度響應，從而導致TSV誘導的心源性休克和其他全身表現形式。自主神經系統分成通過乙醯膽鹼的釋放（ACH）和兒茶酚胺執行在維持體內平衡的相反功能副交感神經和交感神經系統。ACh的過度釋放導致心動過緩，心律不齊，鼻腔，唾液，淚腺，胰腺和支氣管分泌物增多，並有毛髮豎立和肌肉痙攣，而誇大的兒茶酚胺產生會介導心律不齊，心動過速，高血壓，休克，高血糖，和白細胞增多。根據這些表現的強度，浸毒的哺乳動物可以發展為嚴重的動脈低血壓，並隨後死亡。儘管在嚴重蠍子毒化期間已認識到這些神經遞質對心源性休克和死亡的貢獻，但其傳遞的分子機制仍不清楚。

在跨學科研究的最新進展已經描述了（i）所述的免疫系統的相關性在的心血管功能的調節心血管系統和（ii）的神經信號的生理控制，以及在心臟的免疫應答。考慮到這些研究，研究人員假設TsV引起的心臟功能障礙和隨後的死亡是通過特定的腦-心臟神經迴路的神經免疫相互作用而發生的。通過結合遺傳，外科和藥理學方法，研究人員著手通過探索將自主神經與心臟固有免疫反應聯繫起來的神經和分子事件的層次，以機械方式研究神經遞質風暴。

圖1：TsV誘導全身性表現和心臟炎症

研究人員數據顯示蠍子的毒化會誘導小鼠自主神經過度活躍和心臟炎症。心臟成纖維細胞在體外對TsV產生反應並產生PGE 2和IL-1β。此外，IL-1R信號傳導對於持續的PGE 2產生，IL-1β釋放的放大，心臟功能障礙和體內死亡率是必需的。確實，PGE 2通過EP2 / 4受體的信號轉導介導的ACh釋放過多，進而導致被毒鼠的心力衰竭。重要的是，研究人員引入了地塞米松而不是抗蠍毒液血清靶向的新型途徑。綜上所述，研究人員的研究表明抑制炎症反應可以是預防蠍毒引起的心臟功能障礙和死亡的有效支持療法。

自主系統和過度的炎症的蠍蛇毒素時的超活化先前已記錄; 然而，從未研究過通過操縱自主神經系統引起毒液引起的心血管功能障礙和死亡率的機制，特別是從神經免疫學的角度。在本研究中，研究人員首次建立了炎症過程，神經元激活，心臟功能障礙和蠍毒引起的死亡率之間的直接關係。同樣，研究人員證明了，儘管蠍毒給藥後副交感神經/迷走神經和交感神經系統都被過度激活，但只有先阻滯才能阻止通常在有毒小鼠中觀察到的心血管改變和死亡率。

TSV的接種誘導WT小鼠系統性變化，類似於在人中觀察到。然而，從未對蠍毒對心臟炎症的影響及其與神經介質釋放的關係進行過深入研究。在該研究中，如先前在巨噬細胞和肺描述，研究人員發現，野生型小鼠的CFs的識別的毒液和增加炎症基因編碼的COX-2和EP2受體，以及CD14和TLR4 PPR的表達，除了發布PGE 2通過cAMP和PKA調控的機制來控制IL-1β。研究人員還證實了NLRP3炎性小體平臺通過類似於巨噬細胞中首次描述的機制，負責心臟和CF中的IL-1β產生。以前的研究已經表明的CF表達識別病原體相關分子模式（PAMP）的PRR，損傷相關的分子模式，和毒液相關分子模式，並在CFs的增加NLRP3表達在缺血/再灌注過程中與梗塞區域的大小有關，並且對於敗血症期間的心臟功能障礙至關重要。有趣的是，IL-1β的中心功能不全的作用已在以往的研究表明，考慮到該細胞因子可以腎上腺素刺激後脫敏心肌細胞和誘導可逆收縮功能障礙與心律失常沿著心肌。但是，除了心臟細胞產生的介體外，研究人員還必須考慮全身和肺部產生的PGE 2和IL-1β對心臟功能障礙的影響。研究人員先前曾報導過蠍子毒化後，PGE 2的主要來源它們是肺中的常駐巨噬細胞，但其他外周單核細胞的貢獻不能被丟棄。但是，有必要進一步研究以更好地評估這一重要方面。

圖2：在TsV刺激下，心臟成纖維細胞釋放PGE2和IL-1β

奇怪的是，與研究人員先前在巨噬細胞觀察到的相反，TsV並未增加體外心臟成纖維細胞的cAMP產生，這與體外大量的外源性PGE 2（10μM）不同。由於心臟成纖維細胞天然是低PGE 2（5 nM，圖2a）和高cAMP（圖2h）產生者，因此PGE 2濃度高可能需要增加體內心臟細胞產生額外的cAMP，這可能是防止心臟成纖維細胞和間質纖維化過度激活的機制。

圖3：TsV誘導的IL-1β/ IL-1R信號傳導會加劇心臟功能障礙

 

圖4：地塞米松和/或抗蠍血清的治療效果。

 

另一方面，如在ll1r1 -/- TsV-和PGE 2接種的小鼠中觀察到的，顯然高濃度的PGE 2是促進ACh釋放所必需的（圖5l）。在WT TsV毒死的小鼠中，肺提供了更高濃度的PGE 2。具有致死劑量的TsV的具有挑戰性的IL-1R缺陷動物（ll1r1 -/-）或DEX治療的WT小鼠證實了炎症介質PGE 2和IL-1β參與了全身表現，心臟功能障礙和死亡率（圖3）。

圖5：PGE2-EP2 / EP4信號控制ACh釋放和心臟功能障礙

因為兒茶酚胺的蠍毒誘導釋放乙醯膽鹼和，並且知道自主系統控制心血管，胃腸道和泌尿生殖系統，並且還調節免疫應答，研究人員接下來研究了這些神經遞質對心臟功能障礙，臨床評分和死亡率的影響。藥理學方法和迷走神經切斷術證實了ACh與嚴重蠍毒的全身和心臟表現有關。此外，在這項研究中，研究人員揭示了副交感神經（迷走神經）信號傳導和毒蕈鹼受體的順序激活（這是心臟IL-1β/ IL-1R / PGE 2炎症軸的最終步驟）促進了嚴重的TsV誘導心血管功能障礙。不同的研究表明PGE 2和ACh合成之間的相互作用。例如，白血病T細胞系中的EP4激活可增加ACh的產生。另外，已知迷走神經的刺激通過涉及T細胞的機制促進ACh的合成，所述T細胞充當該神經遞質的非神經源。與研究人員的結果類似，先前的研究表明該ACh的釋放與mPGES-1依賴性PGE 2的產生在神經免疫迷走神經活動之間具有相關性。但是，文獻中的發現是有爭議的。一些研究證實，迷走神經控制的電刺激加劇炎症應答，如在類風溼性關節炎和克羅恩氏病。其他神經免疫途徑和生物電子學辦法涉及自主信令進行了研究，炎性病症。相比之下，其他研究表明，自主神經功能紊亂與神經免疫迴路介導的不同免疫抑制和心血管疾病的病理生理有關。例如，急性中樞神經系統損傷後的副交感神經和交感神經系統，如中風和脊髓損傷，導致免疫狀態有利於感染併發症，如肺炎的超活化。此外，慢性社會心理壓力會激活交感神經活動，促進造血幹細胞的分化並加速斑塊的形成，例如在動脈粥樣硬化中發現的斑塊。最後，至關重要的是要提到，儘管乙醯膽鹼最初被描述為一種抗炎性神經遞質，但目前的數據提示了矛盾的結論。

本文所描述的數據是理解人類蠍子事故的基礎，因為它們首次揭示了蠍毒後神經免疫反應會影響副交感神經通路，這是造成心力衰竭的原因。與研究人員的結果一致，最近的一項研究描述了由交感性而非副交感性介導的神經免疫膽鹼能途徑，其負責免疫激活和高血壓的發展。膽鹼能途徑的過度激活可能在炎症刺激後介導過量的ACh（直接）或兒茶酚胺（間接）釋放，產生相反的血液動力學作用，從而分別促進嚴重的降壓和高血壓反應。對神經系統和免疫系統之間相互作用的研究為生物體功能引入了新概念，並提出了神經免疫方法作為有吸引力的替代療法。在這項研究中，副交感神經信號的手術（迷走神經切斷術）和藥理學（阿託品）阻滯改善了TsV引起的心臟功能障礙和死亡率。奇怪的是，以前的研究已經證明，阻斷神經信號保護免受感染和自身免疫疾病。研究人員的藥理學發現突顯了毒蕈鹼拮抗劑可能在毒液給藥後對死亡率和一些心血管功能障礙產生積極影響。但是，儘管已經表明阿託品支持療法可用於嚴重的心動過緩和低血壓，但必須謹慎使用，以避免不良的副作用，如口乾，噁心和死亡。另一方面，參與迷走神經激活或心肌細胞的毒蕈鹼拮抗劑和激動劑可以選擇性地用於減少副作用。選擇性毒蕈鹼2拮抗藥可能是治療蠍毒的候選藥物，因為該受體亞型在心律和房室結傳導中發揮副交感活性。然而，儘管研究人員在這裡報導了通過迷走神經切斷術或阿託品給藥來阻斷副交感神經信號可改善被毒鼠的存活率，但PGE 2 -EP2 / EP4信號傳導ACh釋放的確切神經免疫機制仍有待確定。

通常，蠍毒的治療僅涉及抗蛇毒血清的治療，在一些醫院中，與血清同時給予非免疫抑制性皮質類固醇劑量，以預防血清病。然而，儘管抗蛇毒血清的給藥是中和蠍子毒液中存在的神經毒素的強制性治療，但在一些臨床動物中並不容易獲得。而且，對有毒患者的抗血清給藥不能控制炎性介質的大量釋放。在這裡，作為概念驗證，研究人員證明了儘管抗血清管理產生了有益的影響，但它僅解決了射血分數的降低（圖4）。相反，在用致死劑量的蠍毒攻擊小鼠後30分鐘，但在施用抗血清之前，施用高劑量的抑制PGE 2和IL-1β的抗炎DEX （圖3）預防心臟功能障礙。有趣的是，在抗血清之前施用DEX可將心臟功能恢復到與未麻醉動物相同的水平。DEX是用於抑制PGE最有效的抗炎藥2和IL-1β ，在世界範圍內使用，具有成本低，並在地球上最偏遠地區是很容易找到。

因此，在蠍毒症中，研究人員的發現鼓勵早期給予高劑量的DEX來阻止炎症介質的產生，從而阻止ACh的釋放和心力衰竭，尤其是在抗血清治療延遲的情況下增加死亡風險的情況下。需要進行小鼠模型以外的轉化研究，以探索神經免疫調節在蠍毒治療中的潛在策略。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19232-8