地塞米松用於治療急性呼吸窘迫症候群 一項多中心隨機對照試驗

編譯：張一國 審校：魏娟 呂欣

同濟大學附屬肺科醫院

ARDS是臨床常見危重症症候群，重症ARDS死亡率高達40-50%，當下造成全世界大流行給人類帶來巨大災難的2019新冠肺炎（COVID-19），重症患者出現中重度ARDS,病死率甚至超70%。基於目前已有的隨機臨床試驗結果，尚無有效的特異性的藥物治療方法。糖皮質激素對ARDS的療效仍存在爭議，而鑑於其強大的抗炎特性，早期靜脈注射地塞米松輔助治療ARDS可能會減弱肺部和全身炎症反應，從而減少機械通氣時間和死亡率。針對此問題，西班牙學者開展了一項多中心隨機對照試驗，研究結果近期發表在Lancet Respir Med雜誌上。

背景

急性呼吸窘迫症候群(ARDS)是肺應對肺部或全身損傷刺激時引起的強烈的炎症反應過程。臨床上，這種異質症候群的特徵是急性低氧性呼吸衰竭、胸部x線影像學表現為雙側肺浸潤。ARDS患者肺通氣的標準方法是採用保護性機械通氣策略：潮氣量設為4-8mL/kg（預計體重），吸氣末平臺壓限制在30cmH2O以下。

基於隨機臨床試驗結果表明，目前尚無有效的、特異性的ARDS藥物治療方法。已經研究過的藥物包括一氧化氮、肝素、活性蛋白C、酮康唑、布洛芬和抗氧化劑，然而沒有一種藥物能改善患者的預後。由於糖皮質激素具有強大的抗炎和抗纖維化特性，從而減輕ARDS患者肺和全身損害，這一作用曾引起人們很大的興趣。已有多種糖皮質激素研究在ARDS患者中進行過研究，但都沒有明確結果。基於9項ARDS隨機對照試驗的薈萃分析所得出的證據（證據等級：中），重症監護醫學會和歐洲重症監護醫學會指南對糖皮質激素的推薦治療是：有條件推薦（conditional recommendation，等級B級）。儘管沒有確切的結果，但皮質類固醇可能會使ARDS患者在疾病進程的早期階段受益，這在臨床和生物學上似乎是合理的，然而大多數隨機對照試驗中都沒有評估此點。但矛盾的是，糖皮質激素卻被用在感染性休克和肺炎患者身上，這兩種疾病都是可引起ARDS的原因。值得注意的是，大多數研究皮質類固醇在ARDS中療效的隨機對照試驗，都是在使用非保護性機械通氣的機械通氣患者中進行的。然而，在已確診的ARDS患者中，使用皮質類固醇與肺保護性機械通氣相結合是否能改善預後，目前尚不確定。

儘管與其他皮質激素相比，地塞米松具有很強的抗炎和較弱的鹽質皮質激素作用，但其從未在ARDS患者的隨機對照試驗中被研究過。地塞米松效能是天然激素皮質醇的20-30倍，潑尼松的4-5倍。地塞米松藥效作用持久，因此可以每天一劑。ARDS患者在支持治療的基礎上加用地塞米松的益處尚不清楚。我們推測，中重度ARDS患者早期應用地塞米松輔助治療可以減輕肺部和全身炎症反應，從而縮短機械通氣時間和全因死亡率。

研究方法

研究設計與患者

這項試驗是一項由研究人員發起的、多中心、隨機對照試驗，包括西班牙各地教學醫院共計17個重症監護病房在內(附錄p4)。符合條件的患者：年齡≥18歲；插管和機械通氣；ARDS急性起病（根據美歐共識會議的ARDS標準；或者根據Berlin標準定義的中到重度ARDS），即在已知臨床誘因(如肺炎、吸入傷、吸入性損傷、膿毒症、創傷或急性胰腺炎)、或新出現或原有呼吸道症狀加重後一周內發病。胸部影像(x線或CT掃描)雙側肺浸潤；無左心房高壓，肺毛細血管楔壓低於18 mmHg，或無左心衰的臨床症狀；低氧血症，診斷：無論FiO2多少，氧和指數(PaO2/FiO2)≤200 mmHg伴呼氣末正壓(PEEP)≥5 cm H2O時。排除標準：懷孕或處於哺乳期，腦死亡，晚期癌症或其他疾病，決定不復甦，使用皮質類固醇或免疫抑制藥物治療，參加其它實驗治療方案，重度COPD，或充血性心力衰竭。

我們將ARDS的發病時間定義為患者首次達到中到重度ARDS診斷標準的日期和時間。在ARDS發病後24小時採用，我們採用富集設計方法以降低異質性，將入選對象篩查限制在死亡風險較高的患者，從而可以將死亡率作為終點事件。

預後型富集設計可以排除對已報導的總死亡率低的某些顧慮。近期的ARDS試驗將患者入選標準限制在氧和指數（PaO2/FiO2）＜150 mmHg，進而導致其基線死亡率幾乎是其它以氧和指數（PaO2/FiO2）≤300 mmHg為入選標準的隨機對照試驗的兩倍。在我們的試驗中，我們通過兩個步驟確定了確診為急性呼吸窘迫症候群的患者。在我們的試驗中，我們通過一個兩步的過程來確定確診為ARDS的患者：我們強制將ARDS發病後24小時測量PaO2/FiO2標準化，使用標準化的通氣設置—PEEP≥10cmH2O，FiO2≥0.5（附錄p8）, 因為PaO2/FiO2的分界值是ARDS分層的重要決定因素，許多ARDS患者在達到最初的納入標準後氧合情況有所改善；只有在此通氣設置下PaO2/FiO2≤200 mmHg的患者才可以進行隨機化分組。因此，我們只招募在標準化通氣下，符合Berlin診斷標準的中至重度ARDS患者。

試驗是根據「赫爾辛基宣言」設計的。試驗方案和統計分析計劃先前已發表公布，可在附錄第7頁查看。這項研究方案得到了推薦倫理委員會(西班牙瓦倫西亞ClíNico大學醫院)的批准。在研究開始之前，如果需要，我們要獲得所有參與醫院的倫理批准和協商合同。在我們評估患者符合已建立的ARDS標準後，由患者委託人提供書面知情同意，同意將患者納入研究。數據和安全監測委員會監督試驗的進行，同時對有利結果設盲，並建議在對前157名隨機分配患者的數據進行中期分析後繼續試驗。

隨機化和盲法

患者被隨機分配接受常規治療(即繼續常規重症監護；對照組)或常規治療加靜脈注射地塞米松。隨機化是基於平衡治療和研究中心分層，使用10個不透明的、預先編號的、密封的信封，根據計算機生成的隨機數字表，將這些信封發送到每個參與的ICU。計算機生成分配序列是由一名參與試驗其它部分的統計學家完成的。雖然每個中心的首席調查員是唯一負責登記患者的人，並且可以接觸到隨機信封，但隨機分配患者的管理和治療是由400名沒有參與研究的當地工作人員(醫生和護士)實施的。患者、研究人員和主治臨床醫生從未被告知信封的編碼順序和來自這些區塊的每個治療組的患者數量。當患者被隨機分配時，現場調查員立即將信封編號和治療組報告給試驗數據管理員進行確認。隨後信封被送往註冊率較高的參與ICU。由於我們限制了資料庫管理員對非隱蔽數據的訪問，因此我們確信在整個試驗過程中所有站點都保持了分配隱藏。

雖然地塞米松不是以盲法使用，但評估偏差的風險非常低，因為主要研究結果之一(死亡率)是客觀的，研究分組對負責完成統計分析和長期(60天)結果評估的研究人員也是完全設盲的 (附錄p9)。根據「赫爾辛基宣言」的醫學研究倫理原則，當沒有可用的經過證實的幹預措施，且接受安慰劑的患者可能面臨額外的風險(例如，靜脈導管相關性感染、與其他藥物有相互作用)，則不使用安慰劑(不幹預)是可以接受的。西班牙藥品和醫療器械管理局和轉診道德委員會沒有強制要求對安慰劑進行盲法設計和隨機化。

步驟

分配到地塞米松組的患者在隨機分配後立即接受第一劑(不晚於ARDS發病後30h)。地塞米松組患者從第1天到第5天每天靜脈注射20毫克，第6天到第10天減少到每天10毫克。我們選擇這些治療劑量和時間的方法是，參照Meijvis與其同事的方案，在前5天使用他們的四倍劑量，後續是2倍劑量。因為我們試驗中的患者比Meijvis試驗中患有社區獲得性肺炎的患者病情更重。與Azoulay和他的同事的研究相比，我們使用了一半的劑量，他們招募的是癌症患者，他們在化療中加入了非常高劑量的地塞米松，直到發生中性粒細胞減少。地塞米松治療在隨機分組後最多使用10天，或直到拔管(如果發生在第10天之前)。如果患者在第10天前拔管，在拔管前給最後一劑地塞米松。因為臨床醫生知道試驗中的分組，對照組中因皮質類固醇敏感型肺部疾病導致ARDS不能緩解的患者可以接受皮質類固醇治療。

對參加試驗患者的支持性管理沒有得到嚴格控制。但在兩個治療組中，醫生都被反覆要求遵循常規危重患者護理管理，包括抗生素治療和血流動力學支持，旨在保持最佳狀態。對於通氣管理，醫生在兩個治療組中都遵循了肺保護性機械通氣的建議。患者機械通氣使用小潮氣量4~8mL/kg預計體重，平臺壓小於30cmH2O，呼吸頻率根據PaCO2設置，維持PaCO2在35~50 mmHg(目標潮氣量的維持可以允許性高碳酸血症)，並根據ARDSNet方案的PEEP-FiO2表進行PEEP和FiO2聯合通氣。根據ARDSNet方案的PEEP-FiO2表進行PEEP和FiO2組合，確保在PEEP和FiO2組合中，臨床醫生應使用PEEP將FiO2降低到可以維持PaO2＞60 mmHg或SpO2大於90%的最低水平。肌松藥、鎮靜、俯臥位和肺復張可由主治醫生自行決定。當主治醫生認為臨床合適時，就開始撤機。在兩組患者中，每天都使用基於ARDSNet方案的自發呼吸試驗評估患者的各項生命體徵(附錄p9)。如果病人通過測驗，則決定拔管，除非有特殊原因不能拔管。

分別於第0、1、3、6、10天以及每7天收集機械通氣參數 (如潮氣量、呼吸頻率、平臺壓力和PEEP)、氣體交換(如FiO2、PaO2、PaO2/FiO2、PaCO2和PH值)和血流動力學(如心率、血壓、是否需要血管活性藥物)的數據，包括最後一天機械通氣。記錄常規生化和血液檢查；氣壓傷、肺炎和膿毒症等併發症的發生率；第0天和第1天的急性生理與慢性健康評分Ⅱ；以及第0、1、3、6天和機械通氣最後一天的序貫器官衰竭評估評分。此外，還監測患者機械通氣時間，ICU和住院死亡率。患者登記入組後，對其進行60天的隨訪。

研究結局指標

主要結果指標：隨機分組後患者在28天內的無呼吸機天數。與近期的文獻報導建議類似，我們在計算無呼吸機天數時考慮了以下因素：對於在隨機分組後存活28天的患者，成功脫離機械通氣的時間應超過48小時，且無需重新插管(對於隨機分組後存活28天的患者，拔管時間從最後一次拔管成功開始計算)，對於機械通氣超過28天或在28天之前死亡的患者(無論插管狀態如何)，無呼吸機天數記錄為零。

次要結果指標：在隨機分組後60天內全因死亡情況。，數據管理員定期與現場調查人員聯繫，以報告患者第60天時的狀況，無論患者是否仍在同一家醫院，在另一家醫療機構或出院回家。如果患者在第60天前出院，則從電子臨床記錄中獲取60天的臨床狀況信息。西班牙公共衛生保健系統可從各公立醫院、市、省或地區的電子臨床記錄系統獲得患者的臨床狀態信息。在少數不能從電子臨床記錄中獲取信息的情形下(如患者未與門診或家庭護理專業人員聯繫)，當地調查員通過電話聯繫患者或親屬，以確定患者在第60天的狀況。此外，每個地點的首席調查員在數據分析時要確認已記錄了60天死亡率(附錄p10)。

統計分析

樣本量估算是基於假設—地塞米松能將無呼吸機天數增加≥2天，或能將60天總死亡率降低≥15%。正如我們方案中所報告的那樣，參照Schoenfeld與其同事的方法，我們通過檢驗效能分析並結合兩個端點來估計樣本量。根據臨床判斷和其它研究報導，我們的基線是無機械通氣天數為9天，60天死亡率為48%。我們用馬爾科夫鏈模擬器模型來估計兩組的分布情況。我們根據預期分布、平均無機械通氣天數的預估SD以及每個治療組的預期60天死亡率來計算樣本量(附錄p11)。我們調查了各組人數情況，隊列大小在294至314名患者之間，可達到檢驗效能在80%並控制Ⅰ類誤差在5%。最多有314名患者(每組157名)滿足所有情況。我們只分析了登記並隨機分配接受治療的患者。該實驗設計允許當隨機分配並隨訪至60天的患者數量達到計劃數量50%的時候，可以對有效性和無效性進行一次中期分析。由數據和安全監測委員會審查該項中期分析的結果(有關終止規則的詳細信息，請參見我們的協議和附錄p12)。

根據變量類型和分布，我們數據報告採用均值和SD、中位數和IQR、頻率和百分比。連續變量比較用Student t檢驗，分類變量比較用Fisher’s精確檢驗。主要和次要結果記錄組間差異和95% 置信區間。隨機化分組後第60天，每組Kaplan-Meier生存曲線採用對數秩檢驗進行比較。不良事件與併發症發生率之間比較採用卡方檢驗。所有分析均按照意向性處理原則進行，不進行多重比較調整。雙側P值小於0.05認為具有統計學意義。使用R軟體(版本3.5.2)進行統計分析。該項研究已在ClinicalTrials.gov註冊，編號為NCT01731795。

經費來源

這項研究的資助者未參與研究設計、數據收集、數據分析、數據揭示或報告的撰寫。通訊作者有權全面查閱研究中的所有數據，並對論文發表決定負最終責任。

結果

在2013年3月28日至2018年12月31日期間，本臨床研究招募了277名患者，其中139名患者分配至地塞米松組，138名患者分配至對照組(圖1)。在招募了超過計劃樣本量的88%(277/314)之後(附錄p11)，由於登記人數較少(附錄p14)，數據和安全監測委員會建議停止該實驗。患者通常在ARDS診斷時由於接受皮質類固醇或免疫抑制劑治療而被排除在外，以及在隨機分組之前，由於ARDS診斷後24小時PaO2/FiO2改善到200mmHg以上而被排除在外(圖1)。17個參與站點的登記人數中位數為11名(IQR 5-23)患者。入選的患者在ARDS發病時和隨機分組時的基線特徵在治療組之間沒有差異(表1；附錄p14)。ARDS的主要病因是肺炎(147例，佔277名患者的53%)和膿毒症(67例，佔24%)。在使用地塞米松的10天療程中，患者接受治療的天數中位數為10天(IQR 6-10)。在隨機分組後的60天內，兩組均無患者在出院後再次住進ICU。

對於主要結果，地塞米松組患者的平均脫機天數比對照組患者多(均數12.3[SD 9.9]天vs 7.5[9.0]天；組間差異4.8天[95% CI：2.57-7.03]；P

對於次要結果，在隨機分組後60天內，分配至地塞米松組的29名患者(21%)和對照組的50名患者(36%)死亡，這意味著每7名接受治療的患者就有1名在60天內可以避免死亡(表2；圖2)。兩組中的大多數患者死亡都發生在ICU(表2)。在附錄14頁中報告了按地點隨機分配的患者數量和死亡人數。值得注意的是，當按隨機分配的患者總數對中心進行分組(25名患者)，這三類中的每一類地塞米松組在60天內的總死亡人數始終低於對照組(附錄p15)。

ICU倖存患者中，地塞米松組實際機械通氣時間短於對照組 (表2)。在ARDS的前10天內，持續輸注肌松劑或採取肺復張在兩組患者中的分布相似(地塞米松組139名患者中81名[58%] vs 對照組138名患者中82名[59%]和90[65%] vs 92[67%]；附錄p15)。肌松劑的使用在2018年登記的患者（16/34，47%）與2015年登記的患者（36/54，67%)進行比較，結果發現在本研究期間沒有明顯差異(P=0.16)。值得注意的是，地塞米松組患者維持氧合目標所需的俯臥位通氣少於對照組患者(139名患者中28名[20%] vs 138名患者中42名[30%]；組間差異10.3%[95% CI：4-20]；P=0.492)。此外，在多個具有體外支持技術的研究中心，有14名患者接受體外肺支持技術用以解決難治性低氧血症(地塞米松組5名患者[3.6%]和對照組9名患者[6.5%])。由於並非所有中心都提供體外肺支持，我們採用兩種方案評估體外肺支持對60天死亡率的影響：將所有接受體外肺支持治療的患者視為死亡，或排除兩組中所有接受體外肺支持治療的患者。兩種方案都顯示地塞米松可以提高生存率(第一種方案P=0.0087，第二種方案P=0.0169)。

與對照組患者相比，地塞米松組患者早在開始治療的第3天就有較低的膿毒症相關器官衰竭評估(SOFA)評分，並在第6天有較高的PaO2/FiO2(表3)。在隨機分組後，組間與組內肺外器官-系統衰竭平均數亦不相同。根據我們的方案，在隨機化分組後，本實驗中記錄的主要不良事件是的高血糖(血糖>180mg/dL)和新感染(如肺炎或膿毒症)。在隨機分組後的前10天內，兩組的高血糖發生率相似(表2)。在ICU住院期間，地塞米松未增加感染併發症的類型和發生率(表2；附錄p16)。

氣胸發生率在兩組中類似(地塞米松組139例患者中14例[10%] vs 對照組138例患者中10例[7.3%]；P=0.41；附錄p16)。

結論

本項RCT研究結果表明：早期應用地塞米松可以減少中重度ARDS患者的機械通氣時間和總死亡率。

點評：

急性呼吸窘迫症候群（ARDS）是ARDS是常見的臨床危重病，其病理生理學特徵是炎症反應失控，肺泡-毛細血管屏障上皮和內皮損傷以及肺血管滲出，臨床表現為進行性呼吸困難，雙側肺浸潤[1]。全球每年ARDS患者約佔ICU住院病人的10%，死亡率高達40% [2]，但目前尚缺乏有效的治療藥物，臨床上仍以支持性治療為主。

自首次引入臨床應用以來，皮質類固醇是ARDS中使用最廣泛的藥物，但其療效仍存在爭議，多數臨床醫生也是經驗性用藥。儘管2017年重症監護醫學會和歐洲重症監護醫學會提出了對早期中重度ARDS患者使用皮質類固醇的建議[3]，但因其循證證據大多數是小型試驗的，而且是在採取肺保護性通氣策略之前應用，並且缺乏針對ARDS早期的大型驗證性隨機對照試驗，因此皮質類固醇治療並沒有被廣泛接受。而該項發表於Lancet Respir Med雜誌的RCT（Lancet Respir Med, 2020, 8: 267-276），是目前首次研究地塞米松對ARDS患者療效的隨機臨床試驗，並研究接受肺保護性機械通氣的ARDS患者較長時間使用地塞米松治療的效果，結果表明早期應用地塞米松可以減少中重度ARDS患者的機械通氣時間和總死亡率。最近，中國臺灣學者發表的一項多中心回顧性研究提示，成人流感導致的ARDS患者早期使用糖皮質激素與較高的院內死亡率獨立相關（校正OR（95% CI）=5.02（2.39–10.54），p

本臨床試驗是研究地塞米松對接受肺保護性機械通氣的中重度ARDS患者療效的隨機對照實驗。本項臨床研究亮點：一，這是目前為止研究地塞米松對接受肺保護性機械通氣的中重度ARDS患者療效的最大的隨機對照試驗；二，研究中使用的地塞米松生物半衰期為36-54小時，在10天的治療方案中，從第1天到第12天甚至更長的時間內，藥理效應是可預期的；三，本研究納入的ARDS患者異質性較小。不過此項研究亦具有一些局限性：首先，鑑於該臨床試驗患者嚴格的納入與排除標準，這項研究結果不能推廣至所有ARDS患者；其次，不同研究中心對患者治療方式的多樣性可能會給結果增加一些不確定性；最後，對於更長時間或不同劑量的地塞米松治療是否會產生不同的效果，此臨床試驗未能得出結論。

(編譯：張一國 審校：魏娟 呂欣)

原始文獻

Villar Jesús,Ferrando Carlos,Martínez Domingo et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial.[J] .Lancet Respir Med, 2020, 8: 267-276.

參考文獻

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[2] Yadav, H., B.T. Thompson, and O. Gajic, Fifty Years of Research in ARDS. Is Acute Respiratory Distress Syndrome a Preventable Disease? Am J Respir Crit Care Med, 2017. 195(6): p. 725-736.

[3] Annane Djillali,Pastores Stephen M,Rochwerg Bram et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017.[J] .Intensive Care Med, 2017, 43: 1751-1763.

[4].Tsai, M.J., et al., Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: a nationwide multicenter study. Ann Intensive Care, 2020. 10(1): p. 26.

[5].Reddy K, O'Kane C, McAuley D. Corticosteroids in acute respiratory distress syndrome: a step forward, but more evidence is needed. Lancet Respir Med. 2020;8(3):220–222. doi:10.1016/S2213-2600(20)30048-5

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