【摘要】 目的：既往研究發現，根據跨肺壓水平調節機械通氣參數能夠有效的減少呼吸機相關性肺損傷，目前還沒有研究證實跨肺壓指導的機械通氣策略在靜脈靜脈體外膜肺氧合(VV-ECMO)治療的重度急性呼吸窘迫症候群(ARDS)中的作用。本研究旨在評估跨肺壓指導的肺休息肺保護機械通氣策略是否能夠提高VV-ECMO治療重度ARDS的成功撤機率(撤離ECMO)。
設計：單中心、前瞻性、隨機對照研究。
地點：一所擁有16張床位的呼吸監護病房教學醫院中。
病人：接受VV-ECMO治療的重度ARDS患者。
幹預措施：104例病人隨機分為跨肺壓指導的機械通氣策略組(n=52)和肺休息策略組(n=52)。跨肺壓指導的機械通氣策略在VV-ECMO治療組中，有2例心臟驟停的患者呼氣末呼氣末正壓明顯升高。經跨肺壓指導組中，隨著時間的推移，跨肺壓組的白介素-1β，白介素-6和白介素8的水平顯著低於肺休息組，白細胞介素10的水平顯著高於肺休息組。經過VV-ECMO支持後，跨肺壓指導組的胸片密度顯著低於肺休息組。
結論：經跨肺壓指導的通氣策略可以增加重度急性呼吸窘迫症候群患者成功撤除VV-ECMO的比例。
關鍵詞：急性呼吸窘迫症候群；機械通氣；跨肺壓；VV-ECMO
急性呼吸窘迫症候群(ARDS)是一種危及生命的呼吸衰竭，並伴有較高的死亡率，範圍從35%至46%。VV-體外膜肺氧合(ECMO)在常規通氣或ECMO治療嚴重成人重型呼吸衰竭(CESAR)試驗中顯示了令人鼓舞的效果；VV-ECMO對甲型H1N1流感誘導的ARDS也有良好的療效。最近發表的ECMO搶救嚴重ARDS肺損傷(EOLIA)試驗採用後貝葉斯分析，提示ECMO對部分嚴重ARDS患者是有效的。因此，在過去十年中，接受VV-ECMO治療嚴重ARDS的患者數量迅速增加。
VV-ECMO允許機械通氣具有非常低的潮氣量，降低的平臺壓(Pplat)和呼吸頻率，潛在地減少呼吸機誘導的肺損傷(VILI)。然而，對於接受VV-ECMO的嚴重ARDS患者，最佳的機械通氣策略尚不清楚。
先前的一項研究表明，根據跨肺壓(Ptp)測量值調整呼吸機設置是最小化VILI的有效通氣策略。Talmor等人建議設置PEEP水平以將呼氣末Ptp保持在0至10cmH2O以避免肺不張，並限制潮氣量以將吸氣末Ptp保持在25cmH2O以下，從而改善氧合和順應性。
我們假設Ptp引導的通氣策略在接受VV-ECMO的ARDS患者中可能產生類似的益處。因此，我們進行了一項隨機對照試驗，以確定與使用體外生命支持組織(ELSO)針對嚴重ARDS患者的指南推薦的肺靜息策略相比，Ptp引導的通氣策略是否會增加成功脫離ECMO支持的患者比例。
材料與方法
患者
我們納入了已經決定進行VV-ECMO並符合以下標準的患者： 1)符合柏林定義的ARDS診斷標準；2)ARDS的病因為肺炎；3)儘管進行了最佳機械通氣(潮氣量6 ml/kg理想體重[PBM]，PEEP≥10 cm H2O，FiO2≥0.8)，並採用各種搶救治療，但仍有下列疾病嚴重程度標準之一：PaO2/FiO2比值小於或等於80 mmHg；或動脈血pH小於7.20，PaCO2大於60 mmHg，呼吸率增至35次/min，Pplat小於或等於30 cmH2O。
有以下任何一種情況的患者將被排除：1)年齡小1歲；2)高氣壓(Ppeak>35cmH2O)，高FiO2大於0.8的通氣超過7天；3)已有肺氣壓傷的患者；4)肝素化禁忌症；5)不可逆神經損傷；或6)嚴重慢性肺部疾病，預期壽命小於6個月。
研究設計
患者被隨機分配到Ptp引導策略組(Ptp引導組)或肺休息策略組(肺休息組)。從計算機上生成隨機分組表，每組4個，使用順序編號的不透明密封信封進行治療分配。所有的護士和其他研究人員都不知道隨機時間表和分組大小。
數據收集者知道研究組的任務，但分析是由一名研究統計學家進行的，該統計學家沒有參與研究，也不知道研究分組。由於幹預的性質，醫生和護士不能對分組任務視而不見。
機械通氣策略
在Ptp引導組(附錄S2，補充數字內容1 http：//links.lww.com/CCM/f572)中，ECMO期間使用以下呼吸機設置：壓力輔助-控制模式；降低吸氣壓，使Ppeak小於25 cm H2O；將PEEP設定在使呼氣Ptp保持在0～5 cmH2O之間；呼吸頻率10次/min；FiO2小於0.5。
肺休息組在ECMO期間採用以下呼吸機設置：壓力輔助-控制模式；Ppeak為20～25cm H2O；PEEP為10～15 cm H2O；呼吸頻率10次/min；FiO2小於0.5。
VV-ECMO的建立與管理
ECMO插管尺寸分別為21F和17F，分別用於靜脈引流和回輸，調節VV-ECMO血流量，維持脈搏氧飽和度大於90%。氧氣流量和血流量最初設定為1：1，然後根據PaCO2水平進行調整，PaCO2水平維持在大約40mm Hg。需要用普通肝素進行全身抗凝，以維持活化的部分凝血活酶時間為50-70秒。
胸片密度測量
分別測量ECMO啟動前後某一肋後間隙的肺密度，計算ECMO後/ECMO前的肺密度比值(ECMO後/ECMO前)。例如，將ECMO支持後右側K3K4肋間測量的密度除以ECMO支持前同一右側K3K4肋間測量的密度。因此，對於每個患者，我們獲得了6個ECMO後/ECMO前比值的值。ECMO後/ECMO前比值低於1，說明ECMO支持後胸片密度降低。否則，提示ECMO支持後胸片密度增加。
測量
主要終點指標是成功脫離VV-ECMO的患者比例，這意味著脫離48小時以上，氧合穩定，無需重新建立ECMO。次要終點是60天的死亡率。其他終點為ECMO持續時間，第60天無呼吸機天數，ICU停留時間和住院時間，聯合腎臟替代治療，氣管切開術和6個月死亡率。其他變量包括：1)年齡，性別，體重指數(BMI)，急性生理學和慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分，Murray評分，肺炎病因，潛在併發症，ECMO前呼吸機使用天數，搶救治療，血流動力學狀態和實驗室變量；2)ECMO前動脈血氣；3)隨機分配後2、6、12、24、36、48、72、96和120小時的呼吸力學；4)隨機分配後1、3、5和7天通過細胞因子水平測量的炎症反應程度；5)ECMO啟動前後胸片上肺密度的變化；6)ECMO相關併發症和死亡原因。
統計分析
兩組的比較。連續變量的結果以平均值(±SD)或中位數(四分位數範圍)給出。 酌情使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗比較各組。對於類別變量，使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較每個類別中患者的百分比。通氣的雙向變量的雙向分析比較了通氣變量和細胞因子水平的總時間過程。 使用卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)生存估計值比較死亡率，並使用對數秩檢驗比較兩組。所有p值均為正值，小於0.05的值視為顯著。使用統計軟體(SPSS 21.0； IBM Corp.，Armonk，NY)分析數據。
結論
病人
共115例嚴重ARDS患者接受VV-ECMO治療，其中52例隨機分為Ptp引導組和肺休息組。肺休息組有2例在ECMO建立過程中發生心臟驟停，未接受指定幹預。最終，102例患者納入分析(圖1)。
表1總結了進入研究時患者的一般臨床特徵和生理變化。兩組患者在年齡，性別，BMI，APACHE II評分，Murray評分，肺炎病原學，潛在併發症，ECMO前呼吸機天數，搶救治療，血流動力學狀態或分娩變量等方面均無顯著性差異。
臨床結果
患者的臨床結局如表2所示。Ptp引導組成功脫離VV-ECMO的比例顯著高於肺休息組(52例中37例 vs 50例中24例；p=0.017)。成功撤機後無一例需重建VV-ECMO。Ptp引導組60天死亡率明顯低於肺休息組(52例中17例vs 50例中27例；p=0.030)。Kaplan-Meier分析也表明Ptp引導組的60天生存率顯著高於肺休息組(p=0.037)。Ptp引導組ECMO持續時間明顯縮短(p=0.004)。兩組患者在ICU停留時間，住院時間，聯合持續腎臟替代治療(CRRT)，氣管切開術等方面均無顯著性差異。Ptp引導組呼吸機相關性肺炎的發生率低於肺休息組，但差異無統計學意義(52例中12例vs 50例中18例；p=0.152)。Ptp引導組發生多器官功能衰竭的患者明顯少於肺休息組(52例中10例vs 50例中20例；p=0.021)。
ECMO前動脈血氣分析與通氣變量
患者通氣功能如表3所示。兩組ECMO前動脈血氣分析或通氣變量無顯著性差異。在接受VV-ECMO支持前，所有機械通氣的患者，潮氣量為6.0±0.5ml/kg PBM，PEEP為14.5±3.8cmH2O，Pplat為29.5±5.0cmH2O，PaO2/FiO2中位數為57.1mm Hg。呼吸系統順應性為25.3±9.6ml/cmH2O。
呼吸力學時程
在VV-ECMO支持期間，Ptp引導組的驅動壓，潮氣量和機械功率顯著降低，而PEEP顯著升高。兩組ECMO啟動後驅動壓，潮氣量和機械功率均明顯降低。Ppeak和呼吸頻率在VV-ECMO後也顯著降低。但在VV-ECMO支持期間，兩組間無顯著性差異。
細胞因子水平的時程
在Ptp引導組中，隨著時間的推移，白細胞介素(IL)-1β，IL-6和IL-8的水平顯著低於肺休息組，並且IL-10的水平顯著高於肺休息組。經VV-ECMO後，Ptp引導組IL-1，IL-6，IL-8水平顯著降低，肺休息組IL-6水平顯著升高。隨著時間的推移，Ptp引導組IL-10水平顯著升高，而肺休息組IL-10水平下降。
胸部X線攝影肺密度的變化
後肋間隙平均大小為9.2±1.6cm2。在Ptp引導組中，ECMO後/ECMO前比值低於1，意味著ECMO支持後肺密度略有降低。而肺休息組ECMO後/ECMO前比值高於1。Ptp引導組右側K3K4，K5K6，K7K8和左側K3K4，K5K6肋間的ECMO/ECMO後/前比值顯著低於肺靜息組。兩組左側K7K8肋間ECMO後/前比值無顯著性差異。
討論
據我們所知，本研究是第一個評價Ptp引導通氣策略對嚴重ARDS患者VV-ECMO支持下VILI影響的隨機對照試驗。我們的研究表明Ptp引導下的通氣策略在VV-ECMO支持的嚴重ARDS患者中是有益和安全的。它能穩定肺形態，降低VILI標誌物，與肺休息相比，它與肺功能得到更多改善相關聯，並更成功地脫離ECMO支持。
較高的PEEP和較低的驅動壓是Ptp引導通氣策略的結果。在ARDS患者中，PEEP一般用於維持肺泡復張和氧合。先前的一些研究表明，較高的PEEP通過預防重複的肺泡開放和塌陷與改善中重度ARDS患者的生存率相關。然而，在接受ECMO的ARDS患者中，通氣策略的有效性仍不確定。
在我們的研究中，在VV-ECMO支持期間，PEEP被設定為在呼氣末Ptp達到0至5 cmH2O的。結果表明，PEEP約為15cmH2O，高於ELSO指南建議的數值。Ptp引導組ECMO支持後胸片肺密度略有下降，提示調整PEEP以保持肺泡開放可有效穩定肺形態。一項觀察性研究也發現，在ECMO支持的前3天內較高的PEEP與提高的生存率相關。儘管最近發表的多中心食管壓力引導通氣(EPVent)試驗沒有證實Ptp引導PEEP滴定能改善EPVent-1中所見的ARDS結局，但重要的是要注意EPVent-2中的所有患者都獲得了更高的PEEP。以上結果支持了保持肺開放並保持合理PEEP水平是重要的這一概念。
在我們的研究中，我們將Ppeak保持在25cmH2O。Ptp引導組PEEP約為15 cmH2O。因此，驅動壓力小於10 cmH2O。一項對3500多名ARDS患者的薈萃分析發現，高於14cmH2O的駕駛壓力是死亡的最強預測因子。因此，Ptp引導下的通氣策略可進一步避免VILI並提高生存率。
由於潮氣量和驅動壓力的降低，Ptp引導組的機械功率明顯低於肺休息組。據推測，VILI取決於傳遞到病人可通氣肺實質的能量的量。最近的一項研究表明，ARDS患者的高機械通氣功率與更高的院內死亡率獨立相關。 因此，較低的機械功率意味著可以更好地預防VILI。
ECMO的應用導致多種促炎和抗炎細胞因子的產生，從而導致生物創傷。促炎細胞因子水平升高和抗炎細胞因子缺乏與生存機會較差相關。在我們的研究中，隨著時間的推移，Ptp引導組的IL-1，IL-6和IL-8水平有下降趨勢，而IL-10水平有上升趨勢。兩個因素可以解釋這一現象：第一，我們在VV-ECMO後將潮氣量從6 ml/kg PBM減少到3 ml/kg PBM，這顯著減少了體腔創傷和肺細胞因子水平；第二，Ptp引導組較高的PEEP在ECMO支持的前24小時在深度鎮靜和肌肉麻痺期間保持肺開放。結果ECMO持續時間短，併發症發生率低，均能改善患者的預後。
總死亡率為43%，高於CESAR試驗(37%)和EOLIA試驗(35%)。在CESAR和EOLIA試驗中PaO2/FiO2的平均值分別為76和73mmHg。然而，在我們的研究中，PaO2/FiO2的中位數為57mmHg，明顯低於前兩項研究。這表明我們研究中的患者有更嚴重的肺部疾病，這與更差的預後相關。
我們的試驗有幾個局限性。首先，這是一個單中心的研究，樣本量相對較小，因此需要進行大型的多中心試驗。第二，研究採用單盲設計。因此，偶然性或無意識的治療決策偏差並不能完全消除。然而，在每組中嚴格按照協議實施治療。第三，由於缺乏其他重症ARDS病因的患者，該發現不能推廣到無肺炎的ARDS患者。第四，42.2%(43/102)的患者接受VV-ECMO聯合CRRT治療。血液濾過膜可能吸附了細胞因子，這會影響我們研究中所測得的細胞因子。但兩組聯合CRRT的發生率相近，療效有限。第五，PEEP越高，右心室後負荷增加越大，右心室射血減少越多。而Ptp引導組成功脫離VV-ECMO的患者比例更高。因此，PEEP水平對右心室功能的影響在我們的試驗中並不顯著
結論
總之，本隨機對照試驗的結果提示Ptp引導下的通氣策略可以提高重症ARDS患者成功脫離VV-ECMO的比例。但由於研究的局限性，應進行多中心隨機試驗。