本期微課堂，我們邀請到首都醫科大學附屬北京安貞醫院、心聯喬治心臟健康研究所杜昕教授，請她講解隨機對照研究中的基本統計問題，加深大家對臨床研究的理解。
隨機對照研究中的平衡問題
在隨機對照研究中，各個環節都要保證試驗組和對照組的平衡。在研究設計流程中，根據Consort聲明，雜誌對於發表的隨機對照研究的圖一都有統一的格式要求（圖1），在圖一中，需要詳細列出研究中各個環節受試者的人數，包括三方面的內容：分組（allocation）、隨訪（follow-up）及分析（analysis）。
圖1
1. 分組
這部分的平衡性體現在患者的基線特徵方面。基線特徵的平衡要根據論文中表一的數據進行判斷。表一一般包含五個方面的內容：受試者的基本人口學資料（如年齡、性別等）、影響研究結局的因素、影響幹預副作用的因素、隨機過程中用於分層的因素，以及與亞組相關的因素。
當研究的樣本量足夠大（≥200例）時，無需提供兩組受試者的基線特徵比較的P值。分組的平衡會影響隨機對照研究的結果。若隨即分組後，某一特徵的分布在幹預組和對照組未達到平衡，視情況需在後續分析中進行校正。
2. 隨訪
這一部分內容應反映在隨訪過程中發生的問題，如失訪、發生組間交叉等，因為受試者失訪或者出現組間交叉都可能影響研究結果的判讀。失訪是否對影響研究的結論，要進行敏感性分析判斷，下面結合表1中的例子進行講解。
表1 失訪對臨床結局的影響
表1中兩組受試者的失訪情況並不平衡，在不計算受試者失訪的情況下，A組死亡率為5/23=21.7%，B組死亡率為2/20=10%，B治療的效果優於A治療。
如果假設B組失訪患者均死亡，A組失訪患者均存活，此時A組死亡率為5/25=20%，B組死亡率為7/25=28%，那麼B治療並不優於A治療，與原先的結論剛好相反。
因此，需要考慮受試者失訪情況是否影響隨機分組的平衡性，如果打破了這種平衡，將對研究結果產生重要影響。
3. 分析
分析研究結果時，也應做到試驗組和對照組的平衡。意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）是保證分析中不引入偏倚的重要原則。因為在隨機分組後，再分析時，去除某些患者，會打破隨機分組的平衡，往往會高估治療的益處。以圖2為例予以說明。
圖2 ITT分析的原則
計算死亡率時，如果按照受試者實際接受治療的情況進行計算，手術組的死亡率為5/45=11.1%，藥物組的死亡率為10/50=20%。但由於手術治療組去掉了病情最重的5個死亡病例，疾病嚴重程度在隨機的兩組中的平衡被打破。較公平的做法是，無論受試者是否接受手術治療，只要隨機時分入手術組，就應作為手術組的患者，納入死亡率的計算中。這種分析方法就稱為ITT分析。
CABANA研究對比了導管消融和藥物治療對房顫患者的療效，但在研究實施過程中，受試者隨機分組後，9.2% 導管消融治療組患者交叉到藥物治療組，27.5%藥物治療組患者交叉到導管消融組。如果按照ITT分析，較高的組間交叉（cross?over）降低了檢出兩組間差異的可能性，CABANA研究中導管消融組和藥物治療組在主要終點方面的差異並不顯著（P=0.3）。如果按照符合方案集分析（Per-Protocol Analysis），儘管兩組在主要終點方面的的差異具有統計學意義（P=0.046），但由於符合方案集分析並不能保證兩組仍然維持隨機分組獲得的平衡。因此組間交叉率高的隨機對照研究，根據ITT分析及符合方案集分析的結果均不能得出可靠的研究結論。
圖3
隨機對照研究中治療效果差別的表達
1. RRR（相對風險降低）和ARR（絕對風險降低）
相對風險降低（Relative risk reduction，RRR）和絕對風險降低（absolute risk reduction，ARR）是評價治療效果的關鍵變量。以圖4中示意的結果為例予以說明。
圖4
圖4中，高危組治療前絕對風險為20%，治療後絕對風險降為10%，ARR= 20%-10%=10%，RRR=（20%-10%）/20%=50%。類似地，中危組ARR、RRR分別為5%和50%，低危組ARR、RRR分別為2.5%和50%。各組RRR是相同的，但ARR卻存在較大的差異。ARR決定了需要治療多少受試者才能減少一次研究終點事件，即需治療人數（Number needed to treat，NNT），其計算公式為NNT=1/ARR。
2. 亞組分析
亞組分析的作用就是比較幹預措施在不同亞組中，RRR是否相同。亞組分析不是觀察在某一亞組中，實驗組幹預措施與對照組的幹預措施差異是否有統計學意義。
圖5. 亞組分析示例
圖5為一項隨機對照研究亞組分析的森林圖示例。該研究探索了急性冠脈症候群患者應用氯吡格雷或普拉格雷的療效差異，研究者進行了亞組分析，評價在多個不同亞組中，氯吡格雷或普拉格雷的療效差異是否一致。在該研究的整體人群中，氯吡格雷或普拉格雷的療效有顯著差異，對於不同性別的亞組，兩種治療藥物療效差異並不十分明顯，表現在兩個亞組療效估計的95%可信區間是大部分重疊的，統計學檢驗Pfor interaction也不顯著。因此，我們認為氯吡格雷或普拉格雷的療效差異在男性和在女性是一致的。而不應該認為，氯吡格雷或普拉格雷的療效差異只在男性存在，在女性不存在。
在進行亞組分析時，還應注意多重檢驗的問題。數據分析的次數越多，分析結果出現假陽性的概率越高。每進行10次亞組分析，得到一個亞組中的幹預措施的差異有統計學意義（P
參考文獻
1. Douglas L. Packer, Daniel B. Mark, Richard A. Robb, et al. Effect of Catheter Ablation vs Antiarrhythmic Drug Therapy on Mortality, Stroke, Bleeding, and Cardiac Arrest Among Patients With Atrial Fibrillation: The CABANA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(13):1261-1274.
2. Stephen D. Wiviott, Eugene Braunwald, Carolyn H. McCabe, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007; 357:2001-2015.