中國是個幽門螺桿菌大國，據估計，每10萬人年裡就會發生15.6例因幽門螺桿菌導致的胃癌。治療幽門螺桿菌的感染預防胃癌，離不開質子泵抑制劑（PPi）的應用。其它一些胃酸分泌過多導致的疾病，比如胃食管返流、胃十二指腸潰瘍等等，可能還會需要長期使用PPi治療。
不過最近，瑞典卡羅林斯卡醫學院的Rajnish Kumar和Taher Darreh-Shori等通過計算機模擬和酶動力學研究發現，奧美拉唑等市面上常見的6種PPi，在正常的血藥濃度下都能強烈抑制乙醯膽鹼的合成，可能會增加痴呆的風險。這一研究發表在Alzheimer's & Dementia上[1]。
此前也有流行病學研究發現，長期服用PPi與痴呆風險增加44%有關[2]。
（來自pixabay.com）
乙醯膽鹼可以說是最常見的一種神經遞質。在中樞，膽鹼能系統主要包含基底前腦的四個神經核，支配海馬複合體、嗅球、大腦皮層和杏仁核等大腦區域[3]。在外周，膽鹼能的副交感神經系統遍及全身，廣泛控制各種器官、肌肉和腺體的自主功能[4]。
在多種神經退行性疾病，包括AD、帕金森、唐氏症候群中，都有膽鹼能神經網絡退化的現象[5]，流行病學研究也顯示，抗膽鹼藥物的長期使用與痴呆風險增加有關[6]。而且，早在臨床症狀出現之前很久，膽鹼能神經的退化就已經開始了[7]。膽鹼能神經的退化很可能是造成神經退行性疾病的原因之一！
質子泵抑制劑，也就是各種拉唑，廣泛用於胃食管反流、胃潰瘍等疾病的治療，也被發現與痴呆風險增加有關。它會不會還能影響膽鹼能系統？
PPi在體內的藥理過程（來自wikipedia.org）
計算機模擬分析中，研究人員發現，市面上常用的各種PPi，包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑和艾普拉唑，都是人類膽鹼乙醯轉移酶（ChAT）的配體。這個膽鹼乙醯轉移酶，將乙醯CoA中的乙醯基轉移給膽鹼，是乙醯膽鹼合成中的關鍵酶。
進一步的體外酶動力學研究顯示，100μM的這六種拉唑，都能幾乎完全抑制ChAT的活性。在膽鹼濃度150μM、乙醯CoA濃度10μM的條件下，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮託拉唑對ChAT的半抑制濃度（IC50）分別為0.1μM、1.5μM和5.3μM，奧美拉唑的抑制常數（Ki）大約在70~140nM左右。
作為對比，目前已知最強的ChAT抑制劑之一——α-NETA，在相同條件下的IC50大約為90nM，與奧美拉唑相似。
奧美拉唑對ChAT的抑制作用幾乎達到了已知化合物中最強的水平！
奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑與ChAT結合
此前的研究顯示，人體血液中PPi的峰值濃度一般在1~20μM之間[8]。奧美拉唑在單次口服20mg標準劑量後，血漿濃度範圍在0.23~23.2μM之間，足以對ChAT產生明顯的抑制。
對於血腦屏障，計算機分析顯示，幾種PPi都有可能通過血腦屏障。大鼠實驗也證實，奧美拉唑在腦中的濃度大約為血液中的10~15%，足以在部分人群中抑制大腦裡的ChAT。
根據這些結果，論文通訊作者Darreh-Shori建議不要過度使用PPi：「醫生應該對老年患者和已經患有痴呆症的患者特別注意，還有患有肌無力疾病的患者，因為乙醯膽鹼是必不可少的運動神經遞質。這些情況下，應該在最低劑量、最短時間內使用最弱的藥物。」
不過Darreh-Shori也強調：「在真正需要時，短期使用這些藥物對老年人也是安全的，因為我們的神經系統可以容忍PPi造成的短期影響。」
埃索美拉唑對ChAT的Ki在50nM~70nM之間
另外，在這些PPi中，奧美拉唑本身還是一種外消旋混合物，含有等量的R-異構體和S-異構體。它的S-異構體，也就是埃索美拉唑，療效受基因多態性影響小，副作用少，常用於奧美拉唑治療效果不佳的患者。
研究中發現，埃索美拉唑的IC50在0.05~0.07μM之間，Ki估計在50nM~70nM之間，大約都是奧美拉唑的一半。奧美拉唑對ChAT的抑制作用，可能主要是埃索美拉唑產生的，而R-異構體可能對ChAT的抑制較弱。或許R-構型的奧美拉唑在痴呆這方面會比較安全。
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參考文獻：
1. KUMAR R, KUMAR A, NORDBERG A, et al. Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme—A plausible missing link for their association with incidence of dementia. Alzheimer's & Dementia [J].
2. Gomm W, von Holt K, Thomé F, et al. Association of proton pump inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data analysis[J]. JAMA neurology, 2016, 73(4): 410-416.
3. Mesulam M M. The cholinergic innervation of the human cerebral cortex[J]. Progress in brain research, 2004, 145: 67-78.
4. Beckmann J, Lips K S. The non-neuronal cholinergic system in health and disease[J]. Pharmacology, 2013, 92(5-6): 286-302.
5. M Tata A, Velluto L, D'Angelo C, et al. Cholinergic system dysfunction and neurodegenerative diseases: cause or effect?[J]. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders), 2014, 13(7): 1294-1303.
6. Gray S L, Anderson M L, Dublin S, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study[J]. JAMA internal medicine, 2015, 175(3): 401-407.
7. Schmitz T W, Spreng R N. Basal forebrain degeneration precedes and predicts the cortical spread of Alzheimer’s pathology[J]. Nature communications, 2016, 7(1): 1-13.
8. Shin J M, Kim N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors[J]. Journal of neurogastroenterology and motility, 2013, 19(1): 25.
來自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡