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質子泵抑制劑（PPI）較組胺H2受體抑制劑（H2RA)抑酸作用更強大、持久，是目前消化內科最常用抗酸藥物之一，其研發與應用開創了藥物治療各種酸相關疾病的新時代，為消化系統疾病的治療帶來了裡程碑式的進步。
但隨著在臨床中的廣泛應用，PPI值得關注、探討的問題日益增多。特別最近幾年已經被吐槽好多次了，「攤上的事兒」越來越多，本文參考文獻，對其發現的不良反應做一總結，旨在對各位同仁臨床用藥有所幫助。
1
PPI影響維生素、礦物質的代謝和吸收
低鎂血症：
PPI引起血鎂下降，常發生於長期用藥的患者。高齡及女性患者發生率偏高，一般與劑量無關。它屬於一類可逆性不良反應，通常補充鎂製劑效果不佳；與利尿劑、腎毒性藥物及可降低血清鎂的藥物合用時，出現低鎂血症的風險增加。
鐵吸收障礙：
食物中的鐵（包括血紅素鐵和非血紅素鐵）大多為三價鐵，三價鐵離子需要在胃內pH＜3時在胃酸的作用下還原為二價鐵離子從而達到最佳吸收。長期使用PPI製劑，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降將影響三價鐵離子的還原。鐵是合成血色素的重要原料之一，長期的鐵吸收障礙可能引起缺鐵性貧血。
影響鈣質吸收致骨質疏鬆症：
長期使用PPI將導致胃內胃酸水平低下，影響鈣的吸收，從而引起低鈣血症。當血鈣水平下降時，機體產生自我調節，甲狀旁腺素分泌增加促使破骨細胞活躍、成骨細胞活動減弱，長期如此將會引起骨質疏鬆並增加骨折風險。
維生素B12的缺乏：
食物中的維生素B12常與蛋白質結合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能與食物蛋白分離，然後在內因子的協助下在迴腸末端被吸收。長期應用PPI使胃酸水平下降，影響維生素B12與蛋白質的分離，最終導致維生素B12在迴腸末端吸收減少。維生素B12缺乏患者可能會出現巨幼細胞性貧血或神經脫髓鞘改變。
影響維生素C的吸收：
PPI的使用可以使血維生素C濃度下降，尤其在幽門螺桿菌（HP）感染者中更明顯。其中的機制可能與PPI所致的低酸環境會降低維生素C的穩定性，使其吸收減少，HP產生的尿素酶及其他多種有毒物質使胃內酸度進一步下降可能是其加重這一過程的原因。
2
PPI增加細菌感染的風險
呼吸系統感染：
長療程應用PPI及高劑量PPI更易患呼吸系統感染。可能機制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道細菌過度生長並移位進入呼吸系統；H+-K+-ATP酶不僅存位於胃壁細胞內，亦存在於呼吸道，可通過改變呼吸道內腺體分泌液的PH值，促使呼吸道內原位細菌過度生長；PPI可能削弱中性粒細胞和自然殺傷細胞的活性，導致機體免疫力下降。
自發性腹膜炎：
研究表明，肝硬化患者應用PPI可能增加自發性腹膜炎風險，可能機制為肝硬化患者腸壁水腫，腸道通透性增高，對細菌的屏蔽作用減弱，細菌從腸道侵入腹腔引起自發性腹膜炎，而PPI減弱胃腸道屏障功能。但也有研究認為肝硬化患者自發性細菌性腹膜炎的發生與PPI無關。
艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）：
與不使用PPI的患者相比，應用PPI的患者CDI的風險增加0.6-2倍，可能機制為PPI降低胃黏膜屏障，導致機會致病菌如CD繁殖、移位、產生毒素，從而引起腹瀉。
3
PPI致酸相關性疾病
高胃泌素血症：
胃內酸度與血漿胃泌素濃度呈負相關。胃腸類癌、胃底腺息肉、萎縮性胃炎、結腸癌、Barrett食管等消化道良、惡性腫瘤及癌前疾病的發生往往伴隨血清胃泌素升高。長期抑酸治療導致的高胃泌素血症，可能會誘發這些疾病。
夜間酸突破（NAB）：
即服用質子泵抑制劑後，夜間會有超過1個小時的時間出現胃內pH小於4.0。NAB在應用PPI人群中發生率高，可能與下列因素有關。
PPI僅對壁細胞上已激活的質子泵產生抑制，對未激活的質子泵則無抑制作用。夜晚質子泵處於更新階段，同時夜間睡眠時缺少相應的食物刺激，激活的質子泵數量較少，故PPI夜間的抑酸作用比白天弱。
H2RA能減少NAB 的發生。
夜間迷走神經興奮性高，胃酸分泌增多。
4
胃底腺息肉
有研究顯示，應用PPI達1年以上的患者，胃底腺息肉的發生風險是不用PPI患者的4倍，停用PPI後可退化、消失。
5
增加惡性腫瘤發生的風險
胃泌素可以增加腸嗜鉻樣（ECL）細胞，並且早期發現終生使用奧美拉唑治療的雌性大鼠可發展為高胃泌素血症、ECL細胞增生和胃類癌（神經內分泌）。PPI誘導的人類高胃泌素血症一般較輕，甚至嚴重的高胃泌素血症也很少引起類癌，除非他們有遺傳異常，如多發性內分泌腫瘤1。
類似地，一般研究並未發現服用PPI的患者結腸癌發病率的增加。相關研究認為，長期使用PPI，可抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，可增加Barrett化生，這種作用可能促進泌酸黏膜增生導致胃黏膜出現腫瘤樣增生。因此PPI可能是Barrett食管和胃癌的危險因素。
最後，一些研究也表明PPI可以加速幽門螺桿菌感染患者的萎縮性胃炎的發展。有研究表明連續使用PPI超過1年，且每天服用的情況下，患癌風險與非使用者相比，高出5.04倍。
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急性間質性腎炎
PPI引起急性間質性腎炎（AIN）不多見，具體機制不明，多數學者認為可能與免疫機制相關。辛普森等研究顯示，AIN發病率為8例/10萬人-年。15例發生AIN患者的平均基線血清肌酐水平為83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢復時水平為139μmol/L。停用PPI後可恢復，血沉、C反應蛋白增高有助於早期診斷。
可增加急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟疾病（CKD）進展到終末期腎病（ESRD）的發生風險。AKI是發生CKD、CKD進展到ESRD的顯著危險因素，可作為PPI藥物不良反應的預警信號和識別不良慢性腎病結局易感人群。
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骨骼肌與心肌不良反應
有研究證實，PPI與多發性肌炎等多種肌病有明確的因果關係，此外，有研究顯示，泮託拉唑可抑制心肌細胞內鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。
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PPI類藥物可能會誘發痛風的急性發作
目前，PPI誘發痛風急性發作的機制目前尚未十分明了，依據相關研究科研人員推測，其對尿酸水平造成影響，可能與H+-K+-ATP酶在胃和腎臟中均有表達有關，即PPI在通過抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同時，也可能也會對腎臟部位的H+-K+-ATP酶產生抑制作用，從而影響Na+、K+的轉運及H+的分泌，使腎小管酸鹼平衡紊亂導致尿酸排洩減少。
簡而言之，人體內約2/3的尿酸由腎臟排洩，而PPI的使用可能會影響尿酸由腎臟的正常排洩，進而導致體內尿酸水平升高。在伴痛風史患者中，這種風險可能更大。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無相關不良反應的描述，因而當消化科醫生遇到不明原因痛風急性發作或尿酸水平升高的患者時應予以留意。
9
影響其他藥物的代謝
PPI主要經肝臟P450酶代謝，是肝藥酶抑制劑，如果同時服用以下藥物：
地高辛、阿司匹林、地西泮、華法林、硝苯地平、茶鹼、他汀類藥物、克拉黴素、丙米嗪等，可能會使這些藥物代謝減慢，血藥濃度升高，藥效增強，可能導致藥物過量的不良反應。
PPI通過抑制胃酸分泌使得多潘立酮、鐵劑（琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵等）、鉍劑（枸櫞酸鉍鉀、果膠鉍等）、伊曲康唑、四環素的吸收減少，使得這些藥物的作用減弱，影響藥物的療效。
奧美拉唑對氯吡格雷的抑制作用明顯。有研究顯示，氯吡格雷與PPI聯用增加心血管事件及病死率，其機制為PPI屬於CYP2C19酶抑制劑，而氯吡格雷在肝臟需經CYP2C19進行生物轉化，因此PPI的使用可能會降低氯吡格雷的活性轉化和抗血小板效果，增加心血管事件發生的風險以及再次血栓的風險，所以應避免奧美拉唑與氯吡格雷聯合使用，如果必須應用PPI，可考慮選用泮託拉唑或者雷貝拉唑，因為在各種PP中，雷貝拉唑85%非酶代謝途徑代謝，對氯吡格雷的影響最小，其次為泮託拉唑，因其與細胞色素P450酶的結合力較弱。
10
其他不良反應
對視力的影響：
主要表現為視力減退、視物模糊、視野縮小，以致完全失明。機制為PPI抑制H+-K+-ATP酶，降低細胞內pH值，導致視網膜血管收縮或萎縮，進而影響視力，嚴重可致盲。
內分泌和生殖系統：
男性可表現為興奮、陰莖持續勃起，重者導致陽痿、乳腺組織增生；女性表現為月經紊亂、量多且持久。有報導1例48歲男性患者在服用埃索美拉唑2周後出現陽痿症狀。機制不明。
目前，PPI在消化道疾病中的作用已無可替代，但PPI諸多不良事件的報導無疑在消化界也掀起了軒然大波。
PPI究竟治病還是致病？國內外諸多專家都認為，PPI是一把雙刃劍，關鍵在於如何應用，用好能治病，用不好則致病，多數不良反應見於長期服用PPI的患者，臨床醫生在給予患者PPI治療時，提倡應嚴格掌握好PPI的適應證，避免不必要的長期大劑量應用；知曉藥物的不良反應，衡量藥物的有效性和風險，謹慎用藥，爭取使用最小有效劑量，實現成本－效益最大化並減少PPI相關不良事件的發生。
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本文來源：醫學界臨床藥學頻道
本文作者：醫者仁心仁術
責任編輯：章麗
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