免疫抑制劑是腎小球疾病的重要治療方法之一，但長期使用免疫製劑可能會增加不良反應風險。昨天，小編在「腎病患者使用糖皮質激素，常見副作用一覽」一文中就糖皮質激素的常見不良事件進行了介紹，今天就黴酚酸酯、環磷醯胺、鈣調神經磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗、依庫珠單抗的相關併發症進行概述。
黴酚酸酯
黴酚酸酯（MMF）是一種抑制肌苷單磷酸脫氫酶增殖的藥物，廣泛用於腎小球疾病的治療，尤其是狼瘡性腎炎（LN）的誘導和維持治療。可與蛋白質高度結合（結合率達97%），隨著腎病症候群低蛋白血症的發展，游離黴酚酸（MPA）水平增加，可能會導致多種不良事件。需要注意的是，抗酸藥/磷結合劑（高達33%）和質子泵抑制劑（25%或更高）可能會抑制其口服吸收率，降低有效性和併發症發生率。最常見的副作用為噁心和腹瀉。因可導致流產和先天性畸形，妊娠期患者嚴禁使用黴酚酸酯。
病毒感染（帶狀皰疹，巨細胞病毒，單純皰疹）是MMF治療的重要不良事件，骨髓抑制和白細胞減少症可增加該不良事件風險。因MPA可抑制HBV表面抗原和HBV病毒複製，HBV和HCV感染風險較小。小規模研究表明，腎小球疾病患者治療藥物監測可提高其有效性，降低副作用發生率。
環磷醯胺
環磷醯胺（CYC）是一種無活性的前藥，進入機體後經細胞色素P450酶代謝為活性代謝產物，磷醯胺芥（phosphoramide mustard）和膀胱毒性代謝產物丙烯醛。CYC與多種嚴重不良反應有關，其中多數於早期發生（如骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，不孕），但也可在停藥10年後發生，如惡性腫瘤。
出血性膀胱炎是長期口服高劑量CYC（50-100 g）患者的常見併發症，發生率約為12%-41%，但在靜脈注射和口服低劑量CYC患者中則較少見。美司鈉（Mesna）可與尿液中的丙烯醛結合，預防出血性膀胱炎，然而，最近有研究質對其有效性提出質疑。
CYC還可降低男性、女性生育能力，且與藥物累積暴露量相關。研究顯示，相較於使用低劑量CYC（約5-6 g）的患者，使用高劑量CYC（約10-15 g）的患者更易發生閉經；且隨著年齡的增長，閉經發生率越高——<25歲者發生率為12%，26-30歲者為27%，>31歲者為62%。雖然目前尚未明確具體的安全閾值，但使用10-15 g CYC後，閉經風險可顯著增加。促性腺激素釋放激素激動劑（如亮脯利特，leuprolide）常用於預防生育能力下降，但有效性尚具爭議。如果需要高劑量使用CYC，應考慮卵母細胞或胚胎冷凍保存。
在男性患者中常見暫時性無精症，恢復程度與累積劑量有關。累積劑量<7.5 g/m2恢復率為72%，累積劑量>7.5 g/m2恢復率僅為11%。
鈣調神經磷酸酶抑制劑
鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNIs）——環孢菌素和他克莫司——廣泛用於膜性腎病、微小病變和FSGS的治療，以及狼瘡性腎炎多靶點治療的一部分。CNI可抑制T細胞活化，也可直接作用於足細胞，穩定肌動蛋白細胞骨架。
環孢菌素和他克莫司的副作用基本相似，其中多毛症，牙齦增生，高尿酸血症，高血壓，高脂血症在環孢菌素中多見， 葡萄糖耐受不良、神經毒性則多見於他克莫司，此外，他克莫司還與高鉀代謝性酸中毒和高血壓相關。腎毒性是CNI應用面臨的主要問題，編碼CYP3A4、CYP3A5和P-糖蛋白的基因變異可導致藥代動力學改變且與腎毒性風險相關。
利妥昔單抗
利妥昔單抗是一種靶向 CD20 的嵌合型單克隆抗體，可抑制B細胞增殖，作用時間長。目前已在美國獲批用於治療ANCA相關性血管炎（AAV）。
輸液反應：速髮型超敏反應相對常見，在特發性膜性腎病患者中可達28%。由細胞因子釋放症候群介導引起，而非過敏反應，臨床表現為嚴重流感樣症狀（高熱，害冷，肌痛，呼吸急促）。可給予乙醯氨基酚，苯海拉明和甲強的松預處理，以及緩慢輸注預防。
感染：利妥昔單抗治療後感染率受年齡、合併症、其他免疫抑制劑累積作用影響。低丙種球蛋白血症通常是利妥昔單抗治療的晚期併發症，在AAV患者中嚴重低丙種球蛋白血症發生率約為4%-10%（<3-4 g/L），可增加患者感染風險，尤其是肺部感染。低丙種球蛋白血症的主要危險因素包括利妥昔單抗長期治療，治療前使用CYC，治療前IgG水平低。因此，接受利妥昔單抗治療前，應檢查高危患者IgG水平。
遲髮型中性粒細胞減少症指絕對中性粒細胞計數<1.5×109/L，通常發生於最後一次輸注利妥昔單抗後1個月之後（一般為2-6個月）。
依庫珠單抗（Eculizumab）
依庫珠單抗主要用於補體介導性疾病的治療，如C3腎小球疾病和血栓微血管病。通常耐受性較好，輸液反應較少見；肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌感染較少見，但腦膜炎奈瑟菌感染風險顯著增加。因此，治療前至少2周應接種四價腦膜炎球菌結合疫苗，每5年加強一針。治療前4周，使用青黴素或環丙沙星預防。
醫脈通編譯自：Complications of Immunosuppression in Glomerular Disease. CJASN. 2018; 13 (8): 1264-1275.
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