原創 王曉嵐 SIFIC感染官微
本文來自於杜蘭大學醫學院的COVID-19摘要。本期摘要中，編者回顧總結了近期在新冠治療中使用免疫調節劑的研究和臨床試驗進展，並附有原文連結，內容非常翔實。根據編者的導語，本文無償提供給任何需要並由此受益的人。為了幫助大家了解文中提及的，對有關COVID-19免疫響應途徑現有的理解，譯者在文末引用另一篇優秀的綜述文章「Immunology of COVID-19: Current State of the Science」中的插圖，以供參考。
使用免疫調節劑作為治療方法-杜蘭大學醫學院COVID-19摘要
來源：COVID-19 Daily Digest Weekly Update:30-31 May 2020, School of Medicine, Tulane University https://t.e2ma.net/message/la4nfc/xzjytwd
原文註：「這些研究以及和研究相關的新聞摘要、分析和綜述, 以杜蘭大學醫學院的名義周一至周五定期出版。內容是通過綜述科學論文和預印本、著名媒體文章和科學新聞機構的內容而產生的。我們的目標是向杜蘭社區傳播最新的、最相關的COVID-19相關的科學、臨床和公共衛生信息。秉承杜蘭大學" Not for Oneself but for One’s Own "的宗旨，我們將把它提供給其他任何會受益的人。」
COVID-19的一些最嚴重的症狀是由免疫系統本身引起的。有一些治療方案，研究人員和科學家們正在探索一些方法，期望通過阻止這一免疫系統失衡的過程二發揮作用。與瑞德西韋等抗病毒治療方法不同，這些策略針對的是患者體內的蛋白質和作用途徑，而不是針對病毒本身。其中一些治療方法已經在COVID-19患者中進行了嘗試，結果好壞參半。
背景資料
免疫系統對抵禦感染至關重要，但在其試圖控制入侵的微生物的過程中，免疫系統也會造成重大損害。可能發生的損害類型取決於許多因素，包括微生物的類型、被感染者的年齡和免疫狀態，以及感染時患者體內是否存在其他微生物。像SARS-CoV-2這樣從動物身上跳到人類身上的病毒被稱為人畜共患病的病毒，由於還未完全適應人類，這種病毒會引發更大的免疫反應（1）。免疫系統通過特定的蛋白質和傳感器來識別病毒，從而引發防禦性分子的釋放，造成組織損傷（2）。在呼吸道病毒感染中，大部分的損傷來自於對病毒的免疫反應，而不是病毒本身（3）。呼吸系統中的細胞會產生一些信號分子來應對病毒感染，包括幹擾素、IL-6和GM-CSF等。進入下呼吸道和呼吸道最低部位的感染，如SARS、MERS和流感等，會造成最嚴重的肺部損傷。在非常嚴重的情況下，一種稱為細胞因子風暴（4）的過程會導致對感染的免疫反應失控。在嚴重的COVID-19病例中出現了細胞因子風暴的標誌物（5）。SARS-CoV-2似乎會引起一種獨特的免疫功能障礙（6），其特點是幹擾素水平低，但信號分子（如IL-6）水平高（7）。雖然許多COVID-19患者的細胞因子水平較高（8），但只有最嚴重的病例才能準確地標示為真正的細胞因子風暴。
IL-6
白細胞介素6（IL-6）是一種信號轉導分子，具有促炎和抗炎作用（9），對先天性免疫向適應性免疫過渡具有重要意義（10）（譯者註：此處原文為：Interleukin 6 (IL-6) is a signaling molecule that has both pro and anti-inflammatory properties, and is important for the shift from adaptive to innate immunity）。在嚴重感染和敗血症（11）患者中，IL-6會升高。對接受嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療的患者，針對IL-6的抗體可用於幫助控制細胞因子釋放（12），也可用於引起白細胞增殖的罕見病（13）。在COVID-19患者中，已經發現重症患者的IL-6水平高度升高，而且IL-6升高也被證明與需要呼吸機支持的風險有關（14）。IL-6抗體已被用於嘗試治療COVID-19患者，但效果不一。在一項針對21例重症COVID-19住院患者的研究中（15），託珠單抗（IL-6受體抗體）迅速改善了重症COVID-19患者的臨床預後。在另一項研究中（16），對15名疾病嚴重程度不同的COVID-19患者給予託西利珠單抗。總的來說，中重度患者在給予託西利珠單抗後，IL-6水平下降到接近正常；但是，危重症患者的反應不佳，4名危重症患者中有3名死亡。多篇預印版文章報導（17），部分重症患者在接受這些治療後，病情有所好轉，但結果好壞參半，並且無對照組。另一篇預印版文章發現（18），使用IL-6藥物治療會導致更大的繼發感染風險。至少有16項評估IL-6類藥物使用情況的臨床試驗正在進行中（19），目前NIH（20）的官方說法是沒有足夠的數據來建議使用或不使用這些藥物。
GM-CSF
粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是一種白細胞生長因子（21）和促炎症免疫信號分子（22）。這種分子由許多不同類型的細胞產生（23），並與其他信號一起，可以使巨噬細胞產生細胞因子（24），從而驅動免疫反應。GM-CSF對肺部發育和抵抗肺部病原體有重要作用（25）。GM-CSF已被用於治療肺部疾病（26）、急性呼吸窘迫症候群（雖然沒有觀察到任何益處（27））、化療或癌症導致的白細胞減少（28）等患者。基於有希望的小鼠數據（29），靶向這種分子以治療類風溼性關節炎（30）和哮喘（31）正在被探索中。在嚴重的COVID-19患者中，GM-CSF升高。一項預印本研究發現（32），COVID-19患者的細胞產生高濃度的GM-CSF分子。Roviant公司（33）正在利用這項研究佐證他們的抗GM-CSF抗體的臨床試驗。目前有多項（34）試驗（35），包括正在進行的和計劃中的試驗（36），都在評估抗GM-CSF抗體治療COVID-19的能力，但目前還沒有公布詳細的療效結果。
JAK
JANUS激酶（JAK）蛋白是細胞信號通路中的關鍵角色，是治療類風溼性關節炎等疾病藥物的靶向目標。科學免疫學（37）概述了JAK抑制劑在COVID-19患者中應用的原理和目前的試驗。這些可以口服的藥物很可能只適用於病情較重的患者，不會用於普通人群。在一項對12名患者進行的臨床研究中（38），對中度COVID-19肺炎患者給予抗JAK藥物巴利替尼與抗病毒藥物洛匹那韋聯合治療2周。沒有記錄到不良反應，患者的臨床和實驗室參數均有改善。此外，無一患者需要ICU護理，大部分患者出院。然而，許多人都在警告（39）不要在COVID-19患者中使用它們，理由是凝血問題（40），它們與其他病毒的活性增強有關（41），以及它們抑制幹擾素等分子的能力（42），這些分子是對抗病毒感染所必需的。NIH COVID-19治療指南小組（43）成員建議反對普遍使用JAK抑制劑，"因為它們具有廣泛的免疫抑制作用"。但這並不代表反對在臨床試驗中使用它們。這一建議被認為是 "強烈的"，是基於專家的意見。這些藥物在COVID-19治療方案中是否會被證明有用，還有待觀察。
其他治療方法
有很多其他可以用來降低免疫系統能力的藥物可供選擇。以抗凝血特性而聞名的肝素就是其中之一。肝素已被證明可以降低各種疾病中的炎症標誌物水平（44），包括哮喘、炎症性腸病和搭橋手術後的患者。在一項納入449例重症COVID-19患者的臨床研究中，接受肝素的患者比沒有接受該藥的患者有更好的生存率；不過，這只是在關注凝血相關評分較差的患者時才觀察到的。當比較所有患者時，肝素對生存率沒有影響，這意味著肝素的抗凝特性可能比抗炎作用更重要。在一項針對42例COVID-19患者的預印本研究中（45），接受低分子量肝素治療的患者，其淋巴細胞百分比顯著增加，凝血指標改善，IL-6降低。鑑於SARS-CoV-2顯然有能力顛覆幹擾素的產生（46），幹擾素治療也可能是COVID-19的另一個可行的治療方案。幹擾素治療在其他病毒性感染中已經取得了成功，而且有強有力的臨床前數據表明（47），這在COVID-19患者中可能效果良好。然而，NIH COVID-19治療指南小組（48）的成員建議，由於其對SARS和MERS的治療缺乏療效，以及對毒性的擔憂，不建議普遍使用幹擾素治療。
現在該怎麼辦？
大多數關於免疫調節治療的數據都是非常早期的，而且參差不齊。IL-6是目前研究最多的靶點，目前已有一些人體數據。然而，目前尚未公布有合適的對照組的大規模臨床試驗數據。可能是沒有一種單一的免疫調節療法可以適用於所有病例。免疫調節療法只對那些病情較重的患者有用。此外，由於它們針對的是免疫系統而非病毒本身，其療效可能會有一定的局限性。需要在臨床前和臨床層面進行更多的研究，以評估什麼樣的策略最有用。
插圖來源：Immunology of COVID-19 ：Current State of the Science
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
圖1. 宿主先天免疫反應和冠狀病毒拮抗機制。
概述先天性免疫感受（左）和幹擾素信號轉導（右），與SARS-CoV-1和MERS-CoV拮抗途徑（紅色）的已知機制的注釋。
圖2. SARS-CoV-2感染導致髓系細胞活化，改變NK細胞功能。
[根據初步的COVID-19研究和早期相關冠狀病毒研究的數據]
感染的肺上皮細胞中的IL-6，IL-1β和IFN-I / III可以誘導常駐（交替）巨噬細胞中的炎症程序，同時從循環中募集炎症單核細胞以及粒細胞和淋巴細胞。參與的單核細胞所維持的IL-6和TNF-α可以驅動數個高度炎症級聯反應。炎性單核細胞衍生的巨噬細胞可以多種方式放大機能障礙反應（在左上角列出）。全身性CRS和sHLH樣炎症反應可誘發中性粒細胞胞外陷阱（NETosis）和微血栓形成，加重COVID-19的嚴重性。據稱，其他髓樣細胞（如pDC）在病毒控制中具有IFN依賴性作用。單核細胞源性CXCL9/10/11可能從血液中招募NK細胞。初步數據表明，這些NK細胞的抗病毒功能可能通過與SARS感染細胞和炎性單核細胞的串擾來調節。
虛線：待確認的途徑。Arg1: 精氨酸酶1；iNOS: 誘導型一氧化氮合酶；Inflamm：炎症性，Mono..: monocytes; Macs: Macrophages; Eosino: 嗜酸性粒細胞; Neutro：中性粒細胞；NETosis。Neutrophil：中性粒細胞胞外陷阱細胞死亡。SHLH：繼發性嗜血細胞性淋巴細胞增多症；
圖3.T細胞對SARS-CoV-2的反應的工作模型 T細胞對SARS-CoV-2的反應的工作模型：外周血T細胞頻率和表型的變化。
外周血T細胞的減少與疾病嚴重程度和炎症的相關性已經在COVID-19中被充分展示了。一些研究報告了活性CD4和CD8 T細胞數量的增加，在持續的COVID-19中，幾項研究報告顯示，基於抑制性標記物的連續表達和上調，以及潛在的多功能性和細胞毒性的減弱，活化的CD4和CD8 T細胞數量不斷增加，這表明了在持久性COVID-19中其耗竭的表型。在嚴重疾病中，也已經報導了CD4 T細胞產生特定的炎症細胞因子。這一工作模式需要在今後的研究中確認和擴展，以評估外周血和組織中的病毒特異性T細胞響應。另外，需要更大和更明確的具有深度數據的患者群來定義疾病嚴重程度與T細胞表型之間的關係。
縮略語：IL，白細胞介素；IFN，幹擾素 IL，白細胞介素；IFN，幹擾素；TNF，腫瘤壞死因子；GM-CSF。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；GzmA/B，顆粒酶A/顆粒酶B。Prf1，穿孔蛋白。
圖4. 可用的治療方案來管理COVID-19免疫病理學和阻止病毒傳播。
A. Rdrp抑制劑（Remdesivir、Favipavir）、蛋白酶抑制劑（Lopinavir/Ritonavir）和抗融合抑制劑（Arbidol）是目前正在對其控制SARS-CoV-2感染的療效進行研究對的方案。B. 氯喹和羥氯喹會升高溶酶體內的pH值，破壞病毒通過胞內溶酶體途徑的轉運方式。溶酶體中蛋白水解功能的降低增強了在MHC複合體上呈遞的抗原加工過程，並增加了Tregs上CTLA4的表達。。C. IL-6信號傳導途徑和其他細胞因子/趨化因子相關靶標的拮抗作用被認為可控制COVID-19 的細胞因子釋放綜合症（CRS），包括那些有助於促炎性單核細胞和巨噬細胞募集的諸如GM-CSF之類的分泌因子。D. 幾種潛在的SARS-CoV-2中和抗體的來源，包括單克隆抗體、多克隆抗體和從恢復的COVID-19患者的康復血漿，正在被研究中。
縮略語：GM-CSF，粒細胞因子。GM-CSF，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；CQ，氯喹；HCQ，羥基氯喹；RdRp，RNA依賴性RNA聚合酶。
參考資料來源：
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