科學家以光為媒介用CRISPR手術刀精準切割DNA 觀察到超高速DNA修復

2020-11-27 前瞻網

在一系列使用人類癌細胞系的實驗中，約翰·霍普金斯大學醫學院的科學家說，他們已經成功地利用光作為觸發因素，使用一種稱為CRISPR的分子手術刀，迅速對基因組材料進行了精確切割，並觀察了專門的細胞蛋白如何修復基因被切割的確切位置。

6月12日發表在《科學》雜誌上的實驗結果，不僅揭示了DNA修復過程的新細節，而且，研究人員說，還可能加快和幫助人們了解DNA活動，而這種活動通常會導致衰老和許多癌症。

「我們的新基因編輯系統允許在激活後幾秒鐘內對DNA進行定向切割。而採用以前的技術，基因編輯可能需要更長的時間——甚至是幾個小時。」博士後研究員、約翰霍普金斯大學醫學研究團隊成員Yang Liu博士說。

近年來，強大的CRISPR工具使科學家能夠很容易地改變或「編輯」DNA序列和改變基因功能，以加快基因相關條件的研究步伐。 

CRISPR根據細菌中天然存在的基因編輯系統改造而成，它使用稱為RNA的遺傳物質的小序列作為一種指導，被編碼為與細胞內特定的基因組DNA序列匹配並結合。 CRISPR分子還包含一種稱為Cas9的酶，該酶可作為手術刀切除DNA序列。 然後，細胞利用自身的酶和蛋白質修復切片的DNA，通常添加一些DNA序列，科學家將這些序列插入細胞。

Liu說，無法以快速、精確和「隨需應變」的方式切割DNA（例如使用CRISPR）阻礙了DNA修復過程的研究。

在新的實驗中，科學家們通過設計一種光敏RNA分子來修改CRISPR- cas9複合體，這種RNA分子使CRISPR複合體只有在暴露在特定波長的光下才能切斷活細胞中的基因組DNA。

約翰霍普金斯大學醫學博士說:「我們技術的優勢在於，研究人員可以讓CRISPR機制找到它的目標，而不必過早地切斷基因，直到暴露在光線下才會停止它的活動。」博士在讀生、也是研究小組成員Roger Zou補充說:「這讓研究人員能夠更精確地控制DNA在何時何地被切斷。」

其他研究團隊已經試驗了藥物和光激活來控制CRISPR時間，Taekjip Ha博士說，他是約翰霍普金斯大學生物物理學和生物物理化學、生物物理學和生物醫學工程的Bloomberg特聘教授，也是霍華德休斯醫學研究所的研究員。他的團隊的實驗有所不同，其方法是改善CRISPR切割的精確時機，並檢查蛋白質修復DNA損傷的速度。

在當前的研究中，由約翰·霍普金斯大學醫學院生物物理學和生物物理化學助理教授Ha和Bin Wu博士領導的約翰·霍普金斯研究小組將電脈衝傳遞給人類胚胎腎細胞和骨癌細胞，該細胞在細胞膜上開了孔，並使具有光激活RNA分子的CRISPR複合物滑入細胞中。 然後，科學家們等待了12個小時，以使CRISPR複合物與基因組DNA上的目標點結合。

當他們用一束光照射細胞時，他們會追蹤CRISPR複合體完成切割所需的時間。

研究小組發現，在將光照射到細胞上的30秒內，CRISPR複合物已經切割了超過50％的靶標。

為了進一步研究DNA修復的時間，約翰·霍普金斯大學的科學家們跟蹤了參與DNA修復的蛋白質是什麼時候抓住了DNA切口的。他們確定，修復蛋白在CRISPR激活後兩分鐘內開始工作，修復在15分鐘後完成。

「我們已經證明，光激活基因切割非常快，而且在生物醫學研究中具有廣泛的應用潛力。」「揭示CRISPR基因切割的時間，讓我們能夠更精確地看到生物過程。」Ha和約翰·霍普金斯大學的團隊將這項技術稱為「非常快速的隨需應變CRISPR」。

Ha還指出，光激活比藥物能在細胞內廣泛擴散提供更好的位置控制。

約翰霍普金斯大學的研究小組還使用高解析度顯微鏡「觀察」修復蛋白如何與活細胞中的CRISPR剪切位點相互作用。

他們使用這些顯微鏡和聚焦的光束顯示，可以激活CRISPR切割人類細胞中常見的兩個基因拷貝之一。他們說，這種能力為使用CRISPR研究和最終治療僅與一種異常基因拷貝相關的疾病提供了機會，例如亨廷頓氏病。 

「有一個很大的研究團體對研究DNA損傷及其影響感興趣。」Ha說。「我們開發的技術非常適合研究這個問題。」

Ha指出，科學家通常使用電離輻射或化學物質來研究DNA損傷。他說，雖然這些方法也可以很快，但它們並不針對特定的基因組位置。

該團隊已經為這項研究中描述的CRISPR技術申請了臨時專利。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2020-06-light-activated-crispr-triggers-precision-gene.html

https://science.sciencemag.org/content/368/6496/1265

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