今天，荷蘭皇家科學院Hubrecht研究所和英國MRC分子生物學實驗室的科學家，在頂級期刊《自然》上發表的研究成果[1]，對有飲酒習慣的人而言是個好消息。
他們發現了一個全新的DNA修復機制，可以安全地修復酒精代謝物乙醛導致的DNA損傷。如果能找到激活這條修復通路的方法，或許可以用於治療範可尼貧血（FA），或者降低酒精性癌症的發病率[2]。
在介紹這個研究之前，奇點糕需要說明的是：我們不鼓勵大家飲酒，這個研究本身也不能成為你縱容自己飲酒的根據。
▲ 論文首頁截圖
我們都知道，含酒精的飲料是一類致癌物。
實際上，我們的身體在幫助我們降低酒精的傷害方面做了不少的努力。
首先，酒精進入人體之後，會被分解成乙醛，而很多人體內都存在乙醛脫氫酶2（ALDH2）會把乙醛轉化成乙酸，這是第一層保護。遺憾的是，在咱們亞洲人群中，很多人的乙醛脫氫酶2基因掛掉了，所以亞洲人酒精性癌症的發病率很高[3]。
對於乙醛脫氫酶2基因失活的人而言，身體的第二層自我保護機制就是修復乙醛導致的DNA損傷。
▲ 圖片來源：mrc-lmb
那麼乙醛導致的DNA損傷究竟是如何修復的呢？要搞清楚這個問題，首先就得知道乙醛導致的DNA損傷屬於什麼類型。
不得不說，乙醛給DNA帶來的傷害確實很特別：它導致DNA雙鏈之間形成內部交聯（ICL）。
什麼意思呢？
如果咱們把DNA雙鏈看成拉鏈的話，那麼乙醛對「拉鏈」的損傷就是：在一個特定的地方，把拉鏈的兩個鏈牙鎖住了。我們都知道，正常情況下，拉鏈是很容易拉開的，如果某兩個鏈牙之間夾了一個東西，你就再也別想拉開拉鏈了。
簡潔地說就是：乙醛把DNA鎖死了。
這個危害可想而知，首先這個DNA不能複製了，其次被鎖住的基因你也別想再轉錄表達了。
▲ 圖片來源：該圖片由Momentmal在Pixabay上發布
是不是覺得DNA交聯很厲害？
當然厲害了！要知道抗癌藥順鉑殺死癌細胞的機制就是讓癌細胞的DNA交聯損傷[4]，導致癌細胞染色體不穩定，最終死亡。
實際上，DNA交聯損傷算是一種比較常見的DNA損傷形式。細胞有一套修復機制，那就是範可尼貧血通路（簡稱FA通路）。
這個FA通路是怎麼做的呢？
它的做法簡單粗暴。DNA交聯不是把DNA鎖住了，讓DNA不能複製了嗎？那FA通路就在DNA複製到被鎖住的位點時，「咔嚓」來一刀，剪斷一條DNA單鏈，這樣一來那個鎖就被解開了。（如下圖所示）
▲ FA通路的修複方式：紅色短線是DNA交聯損傷位點。
注意看那兩把大剪刀
顯然，FA通路用粗暴的方式幫DNA解了圍，隨後細胞還會啟動其他機制去修復被剪斷的DNA。從這個過程中，你不難看出，FA通路那一刀，直接導致DNA斷裂，雖然後續有其他的修復機制幫它收場，但是仍舊存在很大的風險，有可能會導致染色體重排，這樣一來正常的細胞就有可能癌變了。
總的來看FA通路這個修複方式，雖然有風險，但是總算修復了可怕的DNA交聯損傷。有研究表明，順鉑誘導的DNA交聯損傷，就可以通過這種方式修復[5]。
那乙醛導致的DNA交聯損傷是不是也可以用這種方式修復呢？
上面這個問題才是荷蘭皇家科學院Hubrecht研究所的Puck Knipscheer和英國MRC分子生物學實驗室的Ketan J。 Patel團隊想要的研究課題。
▲ Puck Knipscheer（來源：hubrecht.eu）
研究乙醛導致的DNA交聯損傷修複方式的難點在於，乙醛誘導的特定位點DNA交聯損傷很難獲得。他們解決這個問題就花了兩三年的時間[6]。
獲取他們想要的DNA交聯損傷之後，Knipscheer和Patel團隊深入研究了它的修複方式。
FA通路確實參與了。
不過，他們意外地發現，除了FA通路，好像還有一個更快的修復機制存在，大約有一半的乙醛誘導的DNA交聯是未知的修複方式修復的。
他們的職業敏感性告訴他們，下面有條大魚。
▲ Ketan J。 Patel（來源：hubrecht.eu）
深入的研究發現，他們觀察到的第二種DNA交聯修複方式也與DNA複製有關，但確實與FA無關。
圍繞這個未知的修複方式，Knipscheer和Patel團隊的研究人員展開了深入的研究。結果發現，這個未知的修複方式不僅比FA通路快，還更安全：它竟然沒有切斷交聯位點附近的DNA鏈，而是直接把鏈子的一端解開了。
最終呈現的結果就是，經過這個未知的DNA交聯損傷修複方式修復之後，交聯位點的一條鏈上的鹼基是正常的，對面那條鏈上對應的鹼基攜帶著那個乙醛誘發的「鏈子」。（如下圖所示）
▲ 圖中紅色短線是DNA交聯損傷位點 左下角是FA修複方式，右下角是新發現的修複方式
很顯然，這個新的修復機制無需切斷DNA，比FA通路安全多了。
Knipscheer和Patel團隊還發現，這個未知的修複方式雖然能修復乙醛誘導的DNA交聯損傷，但是對於順鉑誘導的DNA交聯損傷卻無能為力。
遺憾的是，Knipscheer和Patel團隊雖然觀察到了這種修復途徑的存在，但不知道它究竟是如何發生的，有哪些分子參與其中。
如果後續研究能找到這種修複方式背後的分子機制，有望開發相應的藥物治療範可尼貧血，以及降低酒精性癌症的發病率，甚至還有可能發現另一個身患範可尼貧血樣疾病的人群。