Science:揭示一種新的DNA損傷修復機制

2021-01-19 生物谷

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DNA修復系統能夠修復活性氧、活性羰基化合物、烷化劑、紫外線輻射、脫氧尿嘧啶整入和複製錯誤導致的DNA損傷。DNA修復機制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修復（DR）、鹼基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）。


糖化是體內的一種重要的DNA損傷來源，與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關聯。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸發生永久性的糖化。作為糖代謝的副產物，GO和MGO在細胞中普遍存在，因而成為它們的主要的糖化試劑。對這些糖化試劑最為敏感的核苷酸是鳥苷酸（G）和脫氧鳥苷酸（dG）。確實，糖化鳥苷酸與DNA氧化損傷的主要產物---8-羥基脫氧鳥苷（8-oxo-dG）---一樣比較普遍。儘管發生氧化的核苷酸，如8-oxo-dG，可通過鳥嘌呤氧化修復系統加以修復，但是迄今為止，人們並沒有發現糖化核苷酸修復系統。

如今看來，基因DJ-1能夠修復糖化核苷酸。在一項新的研究中，法國巴黎第七大學的Gilbert Richarme領導的一個研究團隊報導DJ-1起著一種DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的額外糖分子。他們發現在體外培養的缺乏DJ-1的細胞中，DNA積累著突變，更容易發生斷裂。這些發現彌補了該團隊之前的報導：DJ-1讓蛋白去糖化。他們寫道，「DJ-1去糖化酶可能代表著僅有的修復蛋白和核酸的酶。」

在當前的這項研究中，Richarme團隊將他們的研究擴展到核酸。在不含細胞的溶液中，DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上，而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在體外培養的大腸桿菌中，缺乏DJ-1同源基因（即Hsp31、YhbO和YajL）的細菌具有的糖化DNA比野生型細菌多兩倍。顯著的是，它們的突變率提高了46倍，這表明當缺乏功能性DJ-1時，DNA穩定性顯著下降。在人HeLa細胞系中，抑制DJ-1也會導致更多的發生糖化和斷裂的DNA產生，這再次支持它在DNA修復中發揮著作用。這些發現為治療性幹預開闢新的途徑。

未來的工作應當研究DJ-1突變是否會降低它的去糖化酶活性，糖化蛋白和糖化核酸是否會隨著年齡增加在DJ-1基因敲除小鼠中積累。

原始出處：Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub et al. Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):208-211, doi:10.1126/science.aag1095
Felix A. Dingler, Ketan J. Patel. Of sizzling steaks and DNA repair. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):130-131, doi:10.1126/science.aan8293

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