Nature chemical biology:DNA損傷修復——老問題還有新進展

2021-01-11 生物谷

                                    

                      當DNA發生損傷組蛋白γH2AX（紅色螢光）聚集在損傷位置，隨後招募53BP1（綠色螢光）幫助修復

 

2015年9月11日訊 /生物谷BIOON/ --人體內存在著幾萬億個細胞，這些細胞內部一直存在分子的合成，轉運和修飾，而在這些過程中難免會發生錯誤。對於DNA來說斷裂的原因有很多種，比如UV照射或染色體受到機械應激。為了保證細胞能夠存活並進行適當的複製，機體需要許多機制修復DNA損傷，雖然這個領域的研究已經進行了幾十年，但是關於這一基本過程仍有許多未解問題等待科學家們去探究。

 

近日，來自美國洛克菲勒大學的研究人員在國際學術期刊nature chemical biology上發表了一項最新研究進展，就DNA損傷修復機制進行了進一步研究，揭示了這一過程的一些新信息。

 

在理想情況下，當DNA鏈發生斷裂，細胞會通過修復機制將其連接到一起繼續進行生命活動，但有時損傷修復並不會按理想情況進行，比如染色體的不同區域會融合在一起造成基因重排，進一步導致疾病的發生。為深入了解這一過程，研究人員將研究重點聚焦到一類組蛋白--H2AX上，之前有研究發現這種組蛋白能夠參與DNA修復，而研究人員想要對H2AX磷酸化如何介導DNA損傷修復進行進一步研究。

 

他們將一種光敏化學標籤添加到H2AX上，當研究人員利用光束照射這種標籤就可以將其激活，激活之後，這一標籤就能夠與相互作用蛋白進行反應，幫助研究人員捕獲並分離與磷酸化H2AX結合的蛋白。利用這種方法研究人員不僅發現了一些能夠與H2AX發生強相互作用促進DNA修復的蛋白分子，還找到一些弱結合蛋白。其中一種叫做53BP1的DNA修復蛋白能夠與磷酸化H2AX發生結合，這種相互作用可以幫助53BP1到達DNA損傷位點使其能夠通過損傷修復機制將斷裂的雙鏈連接到一起。

 

研究人員指出，科學家們發現53BP1已經有很長時間，但一直不清楚其與磷酸化H2AX發生相互作用的功能是什麼，這項研究恰好解決了這一謎題，同時也為深入了解DNA損傷修復過程提供了重要信息。（生物谷Bioon.com）

 

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Chemical proteomics reveals a γH2AX-53BP1 interaction in the DNA damage response

 

Ralph E Kleiner,Priyanka Verma,Kelly R Molloy,Brian T Chait & Tarun M Kapoor

 

DNA double-strand break repair involves phosphorylation of histone variant H2AX ('γH2AX'), which accumulates in foci at sites of DNA damage. In current models, the recruitment of multiple DNA repair proteins to γH2AX foci depends mainly on recognition of this 'mark' by a single protein, MDC1. However, DNA repair proteins accumulate at γH2AX sites without MDC1, suggesting that other 'readers' of this mark exist. Here, we use a quantitative chemical proteomics approach to profile direct, phospho-selective γH2AX binders in native proteomes. We identify γH2AX binders, including the DNA repair mediator 53BP1, which we show recognizes γH2AX through its BRCT domains. Furthermore, we investigate the targeting of wild-type 53BP1, or a mutant form deficient inγH2AX binding, to chromosomal breaks resulting from endogenous and exogenous DNA damage. Our results show how direct recognition of γH2AX modulates protein localization at DNA damage sites, and suggest how specific chromatin mark-reader interactions contribute to essential mechanisms ensuring genome stability.

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