Nature:DNA修復可能是亨廷頓舞蹈病的關鍵

2020-12-01 生物谷

    Mayo  Clinic的研究人員和美國健康研究院以及挪威奧斯陸大學的研究人員合作發現，身體基因修復系統的一個錯誤可以導致亨廷頓症的發生。

    亨廷頓舞蹈病(Huntington's  disease,HD)是一種由IT15基因上CAG重複序列異常擴展所致常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病。到目前為止，人們還不清楚這種疾病如何開始，只是知道它無法治癒。這項新發現發表在《自然》雜誌的網絡版上。

    研究人員發現，當因氧化損傷引發的DNA中單鏈斷裂被修復時，亨廷頓基因會連續添加多於的替代片段。經過一段時間，這種擴充（尤其在神經細胞中）產生了有害作用。 

    這些發現之所以具有重要意義是因為，人們目前對亨廷頓症還知之甚少。這項發現首次證實了DNA修復和這種疾病發生之間的聯繫。 

     研究中所使用的小鼠模型攜帶了人類亨廷頓基因。研究人員指出，這種大量重複的替代修復片段似乎到這些轉基因小鼠4個月大時趨於穩定。在這個時間點之後，片段擴張並繼續隨著年齡的增加而增加。研究人員還證實這種片段的大量擴增還導致細胞毒性，使細胞不能增殖。

    在進一步的研究中，研究組刪除了一種與DNA修復有關的關鍵酶OGG1，並發現這種操作能終止或減少片段的增加。這個發現揭示出，OGG1可能作為幹擾這種疾病發生的一個治療性靶標候選。

原始出處:

Nature advance online publication 22 April 2007 | doi:10.1038/nature05778; Received 31 August 2006; Accepted 2 April 2007; Published online 22 April 2007

OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells

Irina V. Kovtun1, Yuan Liu5, Magnar Bjoras4, Arne Klungland4, Samuel H. Wilson5 & Cynthia T. McMurray1,2,3

  1. Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
  2. Department of Biochemistry and Molecular Biology,
  3. Neuroscience Program Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota 55905, USA
  4. Centre for Molecular Biology and Neuroscience and Institute of Medical Microbiology, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, University of Oslo, N-0027 Oslo, Norway
  5. Laboratory of Structural Biology, National Institute of Environmental Health Sciences/National Institutes of Health, 111 TW Alexander Drive, Research Triangle Park, North Carolina 27709, USA

Correspondence to: Cynthia T. McMurray1,2,3 Correspondence and requests for materials should be addressed to C.T.M. (Email: mcmurray.cynthia@mayo.edu).

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Abstract

Although oxidative damage has long been associated with ageing and neurological disease, mechanistic connections of oxidation to these phenotypes have remained elusive. Here we show that the age-dependent somatic mutation associated with Huntington's disease occurs in the process of removing oxidized base lesions, and is remarkably dependent on a single base excision repair enzyme, 7,8-dihydro-8-oxoguanine-DNA glycosylase (OGG1). Both in vivo and in vitro results support a 'toxic oxidation' model in which OGG1 initiates an escalating oxidation–excision cycle that leads to progressive age-dependent expansion. Age-dependent CAG expansion provides a direct molecular link between oxidative damage and toxicity in post-mitotic neurons through a DNA damage response, and error-prone repair of single-strand breaks.

 

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