Nature子刊:人工合成酶可能為線粒體功能異常疾病提供新療法

2020-11-22 健康界

線粒體是細胞的「能量工廠」，線粒體功能異常會引起300多種罕見的遺傳疾病，例如Leigh症候群（一種可能在嬰兒早期出現的嚴重神經系統疾病）和MELAS（會導致肌肉無力、糖尿病和中風，通常在40歲之前發作）。

然而，在帕金森和其他較常見的疾病，甚至是衰老過程本身，線粒體功能也逐漸下降。

麻省總醫院(MGH)的研究人員開發出一種新的方法來緩解線粒體功能失調引起的問題，這一發現發表在1月13日的《Nature Biotechnology》雜誌上。

https://doi.org/10.1038/s41587-019-0377-7

所有細胞都有線粒體，線粒體從我們吃的食物中吸收電子並將其轉移到氧氣中。

如果將這一過程比作順山而下的河流，線粒體就像「水車」，利用水流產生能量。

然而，線粒體疾病就像一座「水壩」，通過阻斷這種順暢流動導致電子堆積，稱為氧化還原不平衡，而使細胞內重要的化學反應停滯。

科學家認為毒性來自於「水車」不再旋轉，過量的電子最終以乳酸的形式溢出到血液循環中，乳酸可作為細胞內疾病的標誌物。

為了解決該問題，研究人員通過將兩種細菌蛋白乳酸氧化酶（LOX）和過氧化氫酶（CAT）結合在一起，創建了一種合成酶（被稱為LOXCAT）。

他的團隊將LOXCAT添加到線粒體缺陷的培養的人類細胞培養基中，發現人造酶將乳酸轉化為丙酮酸，丙酮酸進入細胞並吸收電子，從而減輕了堆積。

丙酮酸又轉化為乳酸，從細胞中釋放出來，LOXCAT將乳酸重新轉化為丙酮酸，這一過程重新開始，形成一個循環。

LOXCAT的設計與表徵

這種新療法直接靶向循環乳酸，能夠安全地消散多餘的電子，氧化還原平衡和細胞內的流動得以恢復。

從概念上講，創新之處是這種酶不必進入細胞，它對進出的化學物質起作用，從而有益於細胞的內部運作。」

將LOXCAT添加到線粒體疾病細胞模型培養基中的效果

研究人員指出，在LOXCAT準備好用於人體測試之前，還有許多的工作要做。

但是由於目前幾乎沒有處理線粒體功能障礙後果的方法，這項研究為一類通過直接靶向循環氧化還原偶聯代謝物來緩解細胞內氧化還原失衡的注射治療酶奠定了基礎，可能會產生深遠的影響。

參考資料：

[1] Experimental therapy may offer hope for rare genetic disorders

[2]An engineered enzyme that targets circulating lactate to alleviate intracellular NADH:NAD+ imbalance

 

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