【RCC文獻月評-5】專家領讀腎癌領域最新文獻及研究進展

「腎癌文獻月評項目」秉承傳遞最新醫學進展的理念，以專業視角多維度關注領域最新進展。為了促進腎癌領域疾病認知和學術提升，諾華醫學部啟動腎癌文獻月評項目，成立以CUA青委為主專家點評組，以此結合中國實踐進行深入點評，本期為腎癌文獻月評第五期。

本期匯總了2020年7月發表的熱點高水平研究，圍繞腎癌治療進展、分子檢測、真實世界數據和預測指標等相關內容展開，特別邀請中山大學附屬腫瘤醫院董培教授為我們帶來深入解讀。

董培 教授

中山大學附屬腫瘤醫院泌尿科

博士，副主任醫師，碩士研究生導師

美國哈佛大學醫學院聯合培養博士研究生，國家公派留學獎學金全額資助。2016.3-2017.3掛職普寧市人民醫院副院長，任全國腫瘤多學科診療委員會委員，中國臨床腫瘤學會青委委員，廣東省抗癌協會泌尿生殖系腫瘤專業委員會委員，廣東省醫師協會泌尿生殖系腫瘤專業委員會委員，廣東省泌尿生殖協會泌尿腫瘤學分會委員，廣東省醫院管理委員會委員。

基於新一代RNA測序的腎嫌色細胞癌及相關嗜酸細胞瘤的生物標誌物表徵

背景：腎細胞癌(RCCs)是一組異質性腫瘤。近期測序研究揭示了包括腎嫌色細胞癌(ChRCC)在內的RCC組織學亞型的各種分子特徵。

目的：研究ChRCC相關的基因表達和生物標誌物標籤的特徵。

研究設計、設置和參與者：對來自癌症基因組圖譜和in-house 研究的1049份腎癌標本的RNA測序數據進行了綜合分析。研究確定了ChRCC中相對富集的基因，包括Forkhead box I1(FOXI1)、Rh家族C糖蛋白(RHCG)和LINC01187。對197例RCC患者(包括原發性和轉移性腎癌) 的完整組織切片進行分析，其中利用免疫組織化學(IHC) 分析FOXI1和RHCG蛋白表達，利用RNA原位雜交(RNA-ISH)分析LINC01187 mRNA的表達。

研究結果測定和統計分析：基於FOXI1和RHCG IHC染色以及LINC01187 RNA-ISH染色評估每個病例的基因表達強度、模式和定位。

研究結果和局限性：所有原發灶和轉移灶的ChRCC顯示FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187轉錄均陽性標記。其中嗜酸細胞特徵的未分類RCC、嗜酸細胞瘤和混合性嗜酸細胞瘤，以及除兩例外的其他嗜酸性ChRCC染色均呈陽性特徵。重要的是，其他亞型的轉移性和原發性RCC均未顯示出FOXI1、RHCG或LINC01187明顯染色。在正常腎臟組織中，FOXI1、RHCG和LINC01187在遠端腎單位節段均可檢測到，尤其在閏細胞(intercalated cells)中。DNA測序發現2例伴有FOXI1和LINC01187局灶性表達、高爾基體樣RHCG染色的嗜酸性ChRCC中存在MTOR基因突變。

結論：本研究展示了一種識別和驗證RCC亞型特異性生物標誌物的途徑，它有助於確認起源細胞，並促進腎臟腫瘤的準確分類和診斷。

總結：FOXI1、RHCG和LINC01187是腎嫌色細胞癌的譜系特異性標籤基因。

專家點評

所有原發灶和轉移灶的ChRCC顯示FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187轉錄均陽性標記。這些基因為遠端小管的間質細胞所特有的譜系。這些標記可能對於診斷ChRCC的潛在診斷標誌物，以此詮釋轉移性或原發性腎腫瘤不同形態及分化差異。但是這些標記物在臨床應用上真正的價值體現，並不明確，需要進一步研究探討，以此惠及更多患者。

圖1.確定ChRCC的癌症和譜系特異性生物標誌物。(A)確定ChRCC癌症和譜系特異性表達的基因分析管線示意圖。(B)火山圖代表了ChRCC與正常腎細胞癌和其他腎細胞癌亞型相比差異表達的基因。選定的上調和下調基因被圈起來並標上標籤。(C)主要腎癌亞型中核心ChRCC譜系特異性基因的表達：KICH=ChRCC；KIRC=透明細胞腎細胞癌；Kirp=乳頭狀腎細胞癌。(D)人類腎臟主要上皮細胞類型的核心ChRCC譜系特異性基因的表達(單細胞測序)。 (E) 主要腎細胞癌亞型中核心ChRCC癌症特異性基因的表達。(F)鑑別出的生物標誌物對ChRCC具有高度的特異性

IMmotion151臨床試驗預先指定的亞組分析：阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗對比舒尼替尼對未經治療的轉移性伴肉瘤樣特徵腎細胞癌患者的治療

摘要：轉移性伴肉瘤樣變的腎細胞癌(sRCC)患者預後較差，並對血管內皮生長因子(VEGF)通路抑制的應答有限。本研究對既往未接受治療的晚期或轉移性RCC患者進行了隨機、Ⅲ期IMmotion151試驗的預先指定分析，以評估阿特珠單抗+貝伐珠單抗對比舒尼替尼在一組伴肉瘤樣特徵的患者療效分析。sRCC的患者68例接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗，74例接受舒尼替尼治療。兩組基線特徵相似。接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗對比舒尼替尼治療的患者的中位無進展生存期(mPFS)顯著延長[8.3 vs. 5.3個月；風險比(HR)=0.52，95%置信區間(CI)：0.34-0.79]，PD-L1(程序性死亡配體1)陽性腫瘤患者亞組(8.6 vs. 5.6個月；HR=0.45，95% CI：0.26-0.77) mPFS亦顯著延長。接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療的患者客觀緩解率(ORR)更高(49% vs. 14%)，包括完全緩解率(10% vs. 3%)，聯合用藥組後症狀緩解較舒尼替尼治療顯著。安全性與已知的每種藥物的情況以及在IMmotion151的總體可評估安全性人群中報告的情況是一致的。這項分析支持在sRCC患者中阿特珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療的抗腫瘤活性增強。

總結：本報告中，研究者觀察研究一類難以治療的特殊類型的腎癌患者，即伴肉瘤樣特徵的腫瘤患者。使用兩種藥物(阿特珠單抗+貝伐珠單抗)治療似乎可以幫助患者延長存活時間，而不會使疾病比經常使用的藥物舒尼替尼治療後更嚴重。服用聯合用藥的患者與服用舒尼替尼的患者相比，聯合組能夠更好地進行日常活動。因此，在上述類型的晚期腎癌患者中，聯合使用可能效果更好。

專家點評

本文分析了IMmotion151 sRCC患者療效情況，提示阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗與舒尼替尼相比具有更高的臨床療效，包括PFS和OS明顯延長及ORR較高。在PD-L1陽性的肉瘤樣患者亞群中，聯合用藥組療效佳。但由於樣本量小，未考慮治療組之間的不平衡混雜因素，因此存在潛在的偏差，仍需進一步驗證。

圖1.來自IMmotion151臨床試驗患者的總體和PD-L1陽性肉瘤樣特徵患者的PFS。PD-L1：程序性死亡配體1

真實世界隊列中減瘤性腎切除術對接受酪氨酸激酶抑制劑治療的轉移性腎細胞癌患者生存結果的影響

背景：酪氨酸激酶抑制劑(TKI)改變了轉移性腎癌(mRCC)的治療模式。近期的CARMENA和SURTIME研究結果挑戰了減瘤性腎切除術(CN)的價值。

目的：在真實世界中評估TKI治療前CN對mRCC患者的影響。

方法：納入2000年至2016年間的262例mRCC患者，接受CN聯合TKI或僅TKI治療。排除了既往接受免疫治療或轉移瘤切除的患者。多重插補法和逆處理概率加權法(IPTW)分別用於說明治療組之間的缺失值和不平衡性。未調整和調整的Kaplan-Meier法用於確定無進展生存期(PFS)、總體生存期(OS)和腫瘤特異性生存率(CSS)的差異。

結果：總體而言，104例(40%)患者在接受TKI治療前接受了CN治療。最常見的一線治療是舒尼替尼(66%)，其次是索拉非尼(20%)和培唑帕尼(10%)。經IPTW調整後，治療組間PFS、CSS、OS差異無統計學意義(均P>0.05)。在亞組分析中，具有肉瘤樣特徵和透明細胞組織學特徵的患者行CN時CSS改善(P=0.04和P=0.03)，另具有透明細胞組織學特徵患者行CN時PFS改善(0.04)。但在任何亞組分析中，CN均未改善OS。

結論：CN的作用仍然存在爭議。研究者發現在TKI治療前接受CN治療和不接受CN治療的患者的生存結果無差異。然而，在特定的患者亞組中，CN與提高存活率有關。因此，個體化治療是進一步改善mRCC生存預後的關鍵。

專家點評

CN的作用仍存在爭議。該回顧性研究未發現在TKI治療前接受或不接受CN的mRCC患者之間的總體生存之間的差異。但是，該研究的亞組分析顯示，在肉瘤樣特徵和透明細胞組織學特徵的患者中進行CN，則有利於生存獲益。因此，在未來的mRCC治療中，個體化的治療決策將變得更加重要。

圖1.逆處理概率加權法調整Kaplan-Meier估計後，描繪酪氨酸激酶抑制劑治療之前接受CN和不接受CN患者的無進展(A)、總體(B)和癌症特異性存活率(C)

圖2.對用於臨床治療策略決策的重要基線特徵進行逆處理概率加權後，亞組分析CN對無進展(A)、總體(B)和癌症特異性生存率(C)的影響。ccRCC：透明細胞腎細胞癌；ECOG：美國東部腫瘤協作組

表1.所有轉移性腎細胞癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑治療前和IPTW處理的基線特徵

腎癌患者使用一線培唑帕尼治療的預測指標

摘要：來自臨床實踐的真實世界證據是理解醫藥產品有效性和耐受性的基礎。對腎細胞癌患者進行研究，以獲取無法通過對高度精選後參與臨床試驗的患者進行分析得出的數據。本研究的目標是回顧性收集使用培唑帕尼(PZ)治療晚期腎臟腫瘤患者的數據，以調查其療效、副作用發生率，並尋找預測指標。對81例接受PZ一線治療的患者進行了回顧性評估。以總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)作為評估終點。中位PFS和OS分別為11.8個月(95% CI：8.8~22.4)和30.2個月(95% CI：20.3~41.7)。僅有11例(14%)患者出現嚴重副作用。存在肝轉移縮短了中位PFS(5.5個月vs.14.8個月，p=0.003)。有或無副作用患者的中位PFS分別為25.6 vs. 7.3個月(p=0.0001)。65歲以下患者的中位OS為41.7個月，而65歲以上者為25.2個月(p=0.008)。因此，根據研究結果得出，無肝轉移、年齡較小(

專家點評

本真實世界回顧性研究顯示，培唑帕尼的PFS為11.8個月，該PFS與其國際註冊III期研究VEG105192的一線11.1個月和COMPARZ研究的13.9個月相近，進一步驗證、確認了培唑帕尼對於一線患者的治療效果。與此同時，對於培唑帕尼治療的優勢人群，除了我們已知的IMDC低危人群外，本研究探討了對於年齡、肝轉移、副反應發生等因素對於預後結果的影響，為未來優勢患者的選擇提供了證據。

Charlson合併症指數對一線接受舒尼替尼或培唑帕尼治療的局部晚期和轉移性腎細胞癌患者的劑量限制性毒性和生存率的影響

背景：抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和培唑帕尼，已被證明對晚期腎細胞癌有效，但在治療過程中會發生特定的不良事件。合併症可以反映腫瘤患者的功能狀態，對患者的預後有一定的預測價值。本研究旨在評估Charlson合併症指數與一線治療選擇舒尼替尼或培唑帕尼治療的腎細胞癌患者的嚴重毒性和死亡率之間的關係。

方法：回顧性分析接受一線治療選擇舒尼替尼或培唑帕尼的局部晚期和轉移性腎細胞癌患者的數據。計算每例患者的Charlson合併症指數。患者也進行MSKCC分組。用二項Logistic回歸分析評估劑量限制性毒性的預測因素。採用單變量和多變量Cox回歸模型確定影響生存的預後因素。

結果：此研究納入102例患者，64例接受舒尼替尼治療，38例接受培唑帕尼治療。Charlson合併症指數≥9者42例(41.9%)。在Charlson合併症指數 ≥9的患者中，劑量限制性毒性明顯更常見(69% vs. 40%，p=0.004)，Charlson合併症指數可以作為劑量限制性毒性的獨立預測因素。[危險比(HR)=4.30，p=0.002]。在調整其他變量後，Charlson合併症指數≥9，是無進展生存期(HR=1.76，p=0.02)和總生存期(HR=1.75，p=0.03)的預後因素，具有統計學意義。

結論：Charlson合併症指數可能是評估接受一線治療選擇舒尼替尼或培唑帕尼治療的晚期腎細胞癌患者預後和優化治療的有價值的方法。

專家點評

該研究顯示，對於局部晚期腎癌或者轉移性腎癌的患者來說，如果RCC患者基線Charlson合併症指數≥9，可以作為DLT(劑量依賴性毒性）和生存期的獨立預測因素。對於接受VEGF TKI治療的腎癌患者，把Charlson合併症指數作為觀察指標，有助於臨床實踐。在調整其他因素後，發現當Charlson合併症指數≥9時，DLT的風險增加了四倍以上，這一發現更進一步支持合併症對晚期腎細胞癌患者的治療相關不良事件的影響。該項研究發現，一線治療用培唑帕尼或者舒尼替尼的晚期患者或者mRCC患者，如果基線Charlson合併症指數≥9，進展以及死亡風險會增加1.8倍。根據年齡和合併症的存在，CCI可能是一個評估受試者功能狀態的可靠工具。

MCC號VOR20083717有效期2021-08-27，資料過期，視同作廢。

僅供專業人士學習參考使用，非商業用途，請自覺保護作品的著作權；

本資料中引用的公開發表文獻僅代表作者的個人觀點。