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研究背景
二氟亞甲基（CF2），作為氧原子的電子等排體，在結構上是許多生物活性分子和藥物的重要基團。如：將C-F鍵引入藥物分子已被藥物設計領域廣泛接受，以解決藥物代謝問題。芳烴的直接C-H二氟烷基化是構建C-CF2鍵的有效手段，為此許多合成化學家付出了巨大努力；然而，目前構建C-CF2鍵主流發展僅限於過渡金屬介導的方法，如Ir，Ru，Cu，Pd，Ni和Fe催化的二氟烷基化。因此，我們仍然迫切需要一種新的、綠色經濟的手段高效構建重要的C-CF2鍵。目前，無過渡金屬策略正發展成為化學合成中的一個新興領域。在過去兩年中，可見光促進無過渡金屬合成策略即一種獨特的、無光催化劑的、可見光介導的自由基生成策略，在有機合成中特別有吸引力，但僅進行了極少的探索。據我們所知，沒有相關文獻報導利用可見光促進的無過渡金屬方法實現芳烴的直接二氟烷基化反應的實例（圖1a)。
Studer課題組和Aggarwal課題組在可見光誘導無過渡金屬合成策略的開創性工作證明了烷基碘在自由基化學中具有特殊的光化學行為，即易光致均裂產生烷基自由基。在這種情況下，光誘導的C-I鍵均裂時產生的烷基自由基可以在一個或幾個步驟中轉化成產物（圖1b）。該策略在沒有光敏劑的情況下實現了傳統光氧化還原反應不可能實現的複雜化學鍵直接經濟的轉化。儘管取得了巨大的進展，但自由基前體僅限於烷基碘化物，而烷基溴化物卻少有報導。這是因為當使用可見光作為能源時，與C-I鍵相比，C-Br鍵的均裂困難，而C-Br鍵均裂作為自由基引發步驟是驅動整個無過渡金屬催化循環的先決條件。
之前，他們發現烷基溴，如α-溴二氟芳基酮，具有特定的光化學性質，可以在可見光照射下提供二氟烷基自由基，通過無過渡金屬方案實現二氟羰基化和惡唑啉烯烴的自由基環化（圖1c）。對於光誘導的無過渡金屬策略，與烷基碘作為自由基來源相比，烷基溴具有三個優點：（1）大多數烷基溴化物易於商購併且價格更便宜;（2）烷基溴化物比具有嚴重的催淚作用的烷基碘化物更容易處理;（3）大多數烷基溴結構更為豐富多樣。然而，目前對烷基溴化物引起的光化學無過渡金屬合成策略的機理理解遠不如烷基碘化物清楚。對烷基溴介導的無過渡金屬策略的影響因素和結構效應仍未得到充分研究。
圖1. 二氟烷基化策略
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研究工作簡介
重慶文理學院新藥團隊首次提出了可見光誘導二氟溴芳基酮均裂產生二氟烷基自由基，並實現了可見光與偶聯反應有機結合用以製備C-3二氟烷基化咪唑吡啶化合物，此策略通過可見光活化二氟溴芳基酮生成二氟烷基自由基，直截了當地完成了咪唑吡啶的二氟烷基化，避免使用光敏劑和其他過渡金屬催化劑。機理研究詳細闡釋了反應過程及可能的反應路徑，尤其是通過紫外可見光吸收譜排除了電子供受體複合物機制（EDACs)，確定了電子作為反應的關鍵因素傳遞整個催化循環，相關研究成果發表在Org. Lett.(10.1021/acs.orglett.9b02487).
以此策略可合成諸多具有獨特藥用潛力的二氟烷基化的咪唑吡啶，噻唑咪唑以及苯並噻唑咪唑。該反應具有廣泛的底物拓展範圍，可兼容多種官能團以及缺電子基團。同時多種溴二氟芳基酮及雜環溴二氟酮都可適用於此反應（圖2）。
圖2. 底物擴展
通過對照試驗，作者闡明了二氟溴芳基酮中的二氟的關鍵作用，它的存在與否決定了該反應能否進行（圖3）。結合之前作者已有的發現證實了二氟溴芳基酮中的二氟以及芳環對於該反應能否進行起著至關重要的作用。
圖3. 對照試驗
通過自由基捕獲試驗，闡釋了反應過程可能涉及自由基形式（圖4）。
圖4. 自由基捕獲試驗
為了確定反應是否是通過可能的電子供受體複合物（EDACs）機制（圖5）。作者做了相應的紫外可見光吸收譜，並沒有發現明顯的紅移現象，繼而排除了這一可能。
圖5. 紫外可見吸收光譜
基於上述實驗結果和作者前期工作，在圖6中提出了作者推測的機制。可見光照射2a可以誘導能量轉移，從而得到激發的中間體2a，其經歷快速的C-Br鍵均裂以產生二氟醯基自由基I（路徑a）。然後，二氟醯基自由基區域選擇性地進攻到1a的C3位，得到自由基中間體II。II將被TMEDA去質子化以得到關鍵的雜芳基陰離子III，然後通過單電子轉移將2a還原，最終得到目標產物3ha和二氟醯基自由基I。
圖6. 推測反應機制
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工作亮點、新穎性和意義
該工作首次報導了無光敏劑的、無過渡金屬的、可見光介導的C-CF2交叉偶聯用於雜芳烴的直接C-H二氟烷基化。結構特異的咪唑並吡啶和調控代謝的二氟烷基是兩個具有多種生理活性的重要結構模塊，該策略成功地將二者揉合在一起。迄今為止，無過渡金屬介導的C-H二氟烷基化尚未充分研究，並且α-溴二氟醯基芳烴參與的可見光促進的無過渡金屬反應的光化學潛力仍未得到很好的證實。現有數據表明，將廉價的、易於獲取的、模塊化的α-溴二氟環烯烴引入可見光反應可能是現有光化學C-I均裂技術或經典金屬可見光氧化還原反應策略的有力替代方案。
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論文信息
作者：重慶文理學院講師屈川華和重慶文理學院/西南大學聯合培養博士後宋桂廷為文章的第一作者，陳中祝研究員，徐志剛研究員以及美國阿肯色大學醫學院李宏宇教授為文章的通訊作者。
Chuan-Hua Qu, Gui-Ting Song, Jia Xu, Wei Yan, Cheng-He Zhou, Hong-YuLi, Zhong-Zhu Chen, and Zhi-Gang Xu
文章題目：MergingVisible Light with Cross-Coupling: The PhotoChemical Direct C-HDifluoroalkylation of Imidazolines
期刊：Org.Lett.
年份：2019年
Doi:10.1021/acs.orglett.9b02487
全文連結：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.9b02487
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研究團隊簡介
陳中祝，博士、研究員、創新靶向藥物國際研究院院長、激酶類創新藥物重慶市重點實驗室主任、創新靶向藥物重慶市工程實驗室主任、重慶文理學院學術委員會副主任委員，重慶市「百人計劃」專家，重慶市第五屆「先進工作者」。中科院成都有機化學研究所有機化學博士，美國亞利桑那大學藥學院博士後。主持科研項目10多項，研究經費2000多萬。發表SCI論文40多篇，申請國際國內專利10多篇，其中授權新藥國際專利1項。目前，主持研發的國際一類新藥PDE5抑制劑（DDCI-01）已獲得中國、美國、歐洲等國家和地區發明專利授權，2018年5月DDCI-01同時獲得中國CFDA（批件號：2018L02549、2018L02550）和美國FDA（批件號：135832）臨床批文，該新藥是重慶高校首個同時獲得中國CFDA和美國FDA臨床批文的一類新藥。2015年10月，領銜的新藥創新團隊從全國各賽區推選的200多個項目中脫穎而出，最終獲得「第四屆中國創新創業大賽」生物醫藥行業總決賽全國第一名。
徐志剛，男，江蘇徐州人，博士，研究員、激酶類創新藥物重慶市重點實驗室副主任，重慶文理學院創新靶向藥物研究院學術帶頭人。2006年6月畢業於大連理工大學應用化學系，先後到邁阿密大學、塔爾薩大學和亞利桑那大學共8年的科學研究工作。2013年10月歸國，執教於重慶文理學院創新靶向藥物國際研究院，2014年6月被重慶市聘為研究員。主要從事與癌症相關的靶向新藥的設計合成與活性研究。主研的國際新藥PDE5抑制劑（DDCI-01）已獲中國CFDA和美國FDA臨床批文。期間共發表論文50多篇，如Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、JOC、ACS Comb. Sci.等，發表國內外專利10餘篇。作為主要成員參加的「第四屆中國創新創業生物醫藥行業總決賽」，奪得全國第一名。
屈川華，博士，2011年畢業於四川大學華西藥學院，獲理學學士學位。同年09月保送進入川大華西藥學院藥物化學專業學習，主要從事過渡金屬催化的惰性C-H鍵活化以及不對稱轉移氫化研究，於2014年07月獲得理學碩士學位。2014年09月進入南京大學化學化工學院攻讀博士學位，主要從事可見光介導的碳氫活化研究，於2017年12月獲得理學博士學位。2018年03月進入武漢大學高等研究院從事科研工作，研究方向為不對稱還原偶聯反應。期間在Chemical Communication、AdvancedSynthesis & Catalysis、Chemistry A European Journal等期刊發表論文4篇。2018年10月進入重慶文理學院創新靶向藥物國際研究院工作。
宋桂廷，博士，2013年畢業於重慶師範大學化學學院，獲理學學士學位。同年09月進入中國科學院成都有機化學研究所有機化學專業學習，主要從事含氮雜環化合物的合成及其生物活性研究、芳香醯胺類摺疊物的合成及其性質研究等，於2018年06月獲得理學博士學位，期間在Advanced Synthesis & Catalysis、TetrahedronLett.、Mol. Divers.、Sci. China. Chem.等期刊發表論文5篇。2018年07月進入重慶文理學院創新靶向藥物國際研究院博士後工作站。