Nature:RAS突變激活胰腺癌細胞的巨胞飲作用,使得它們避免挨餓

2020-12-05 騰訊網

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在一項新的研究中，來自美國紐約大學醫學院的研究人員揭示了一種通過劫持從周圍環境吸收營養物的過程來幫助胰腺癌細胞避免挨餓的機制。他們解釋了RAS基因發生的突變不僅促進在90%的胰腺癌患者中觀察到的異常生長，而且還加快為這種生長提供所需的胺基酸和代謝物的過程。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis」。

這種過程稱為巨胞飲作用（macropinocytosis），即一種吞噬蛋白和脂肪的過程，所吞噬的蛋白和脂肪經分解後產生胺基酸和代謝物，可用於構建新的蛋白、DNA鏈和細胞膜。如果缺乏這些胺基酸和代謝物，癌細胞就無法增殖。

論文第一作者、紐約大學醫學院生物化學與分子生物學系博士後研究員Craig Ramirez博士說，「我們發現一種與營養物供應有關的機制，我們認為這種機制賦予RAS突變腫瘤細胞一種關鍵的生存機制。」

具體來說，這些研究人員發現RAS突變進一步激活了SLC4A7蛋白，這使得一種稱為碳酸氫鹽依賴性可溶性腺苷酸環化酶的蛋白能夠激活蛋白激酶A。這接著又改變了酶v-ATPase的位置。

這些研究人員說，通過將v-ATPase的作用範圍從細胞的深處轉移到它們的外膜附近，這種轉移使得這種酶的定位合適遞送將RAC1附著到細胞膜上所需的膽固醇。v-ATPase在外膜附近的積累以及Rac1的相關定位使得細胞膜在巨胞飲過程中暫時凸起、翻滾並形成吞噬營養物的囊泡。

在細胞培養物研究中，用SLC4蛋白家族抑制劑S0859處理RAS突變腫瘤細胞可導致RAS依賴性的v- ATPase外膜定位顯著減少，並抑制了微胞飲作用（micropinocytosis）。

此外，對來自人胰導管腺癌（PDAC）組織的分子數據的分析表明編碼SLC4A7的基因在腫瘤中的表達比正常的附近胰腺組織高四倍。

這些研究人員還發現沉默胰腺癌細胞中的SLC4A7基因可以減緩或縮小小鼠體內的腫瘤。

論文通訊作者、紐約大學醫學院的Dafna Bar-Sagi博士說，「我們如今正在尋找可能抑制SLC4A7或v-ATPase的候選藥物，它們可作為阻止巨胞飲作用的未來潛在治療方法。這兩種蛋白在原則上都是良好的靶標，這是因為它們與癌症的生長有關，並在癌細胞表面附近發揮作用，通過血液輸送的藥物可以到達它們那裡。」

參考文獻：

1.Craig Ramirez et al. Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1831-x.

2.Mechanisms help pancreatic cancer cells avert starvation>

https://medicalxpress.com/news/2019-12-mechanisms-pancreatic-cancer-cells-avert.html

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