「Cell」又一個「叛徒」！癌細胞能量不夠 神經細胞竟送去營養

2020-11-03 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Cathy

導言：隨著醫學技術的進步，大部分癌症的生存率都在提高，但是有一個例外，那就是胰腺癌，絕大部分患者在診斷胰腺癌半年內死亡，是所有的惡性腫瘤中生存率最差，死亡率最高的，所以胰腺癌也被稱為「癌中之王」。

胰腺癌難治主要就是由於它的惡性程度非常高，而且很容易出現癌細胞轉移和擴散的情況，對周圍的組織和器官造成損害。近日，有一項新研究表明，胰腺癌細胞在缺乏能量時，會分泌一種叫做神經生長因子的蛋白質，這種蛋白質會指示神經細胞的軸突延伸，使其深入腫瘤，而軸突會分泌絲氨酸，使胰腺癌細胞免於飢餓並恢復生長。

該研究於11月2日發表在《細胞》雜誌，題為「Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer」。該研究首次表明軸突，即傳遞信號的神經元細胞的延伸區域，通過在營養缺乏的區域分泌絲氨酸來為癌細胞提供代謝支持。

該研究針對胰腺導管腺癌（PDAC），這是最致命的胰腺癌，其五年生存率低於10％。這種腫瘤會促進壓迫血管的緻密組織的生長，從而減少如絲氨酸之類的血源性營養物質的供應。該胺基酸是蛋白質的基本組成部分，是癌細胞增殖所必需的。

這項新研究發現，飢餓的胰腺癌細胞會分泌一種叫做神經生長因子的蛋白質，這種蛋白質會指示神經細胞的軸突延伸，使其深入腫瘤，而軸突會分泌絲氨酸，使胰腺癌細胞免於飢餓並恢復其生長。

圖解摘要

該研究的通訊作者，紐約大學朗格尼醫學中心放射腫瘤學系系主任Alec Kimmelman博士表示：「我們的研究證明，胰腺癌是典型的『代謝拾荒者』。神經細胞將營養物質從血液中轉移到更嚴格的胰腺腫瘤微環境中，是一種奇特的適應方法，或許人們可以開發幹擾這種獨特靈活性的治療方法。」

研究發現，絲氨酸缺乏的胰腺癌細胞利用了信使RNA（mRNA）鏈（DNA指令的副本）翻譯蛋白質的過程。該過程使用密碼子將鹼基鏈翻譯為胺基酸，其中，核糖體則負責讀取每個密碼子，以正確的順序將胺基酸連接在一起，但是如果缺少可用的胺基酸，核糖體就會失速。

出乎意料的是，研究小組發現，絲氨酸缺乏的胰腺癌細胞更顯著地減慢了兩個絲氨酸密碼子（TCC和TCT）被翻譯成胺基酸鏈的速度。在絲氨酸缺乏的情況下，這種動態性使癌細胞將某些蛋白質的產量減至最少（以保持飢餓時的能量儲存），但還會繼續生產如神經生長因子（NGF）之類的壓力適應性蛋白質，而這種蛋白質恰好由TCC和TCT密碼子編碼。

已知NGF和其他因素會刺激神經生長並伸入胰腺腫瘤，促進腫瘤生長。研究人員表示，該研究首次表明軸突，即傳遞信號的神經元細胞的延伸區域，通過在營養缺乏的區域分泌絲氨酸來為癌細胞提供代謝支持。

近年來，該研究小組做了眾多探索胰腺癌細胞獲取能量的方式的研究。他們在2016年的一項研究表明，胰腺癌細胞向鄰近的星狀細胞發送信號，並使它們將自己的細胞部分分解為可被腫瘤利用的構件。然後，2019年12月的研究發現，胰腺腫瘤細胞還劫持了正常細胞通過其外膜汲取營養素的巨胞飲過程。有趣的是，這項新研究發現星狀細胞和巨胞飲作用不能為這些癌細胞提供足夠的絲氨酸來生長，而是需要軸突遞送。

研究人員對這項研究的潛在應用前景進行了展望，他們發現飼餵無絲氨酸飲食的PDAC腫瘤小鼠的腫瘤生長速度降低了50％。為了超越單純飲食所能達到的效果，研究人員還使用美國食品和藥物管理局批准的一種叫做LOXO-101的藥物來阻止軸突進入PDAC腫瘤。該藥物阻止與神經生長因子（也稱為TRK-A）相互作用的神經元表面受體蛋白的活化，從而抑制神經元將其軸突伸入腫瘤的能力。

研究小組表示，僅使用這種藥物並不會減慢小鼠中PDAC腫瘤的生長，但與無絲氨酸飲食相結合時，它可以使PDAC的生長速度進一步降低50％。這表明神經對於支持絲氨酸剝奪的腫瘤區域中的PDAC細胞生長是必要的。

該研究的第一作者，Kimmelman實驗室的博士後Robert Banh說：「由於TRK抑制劑已被批准用於某些癌症的治療，這或許能與低絲氨酸飲食相結合，並對那些約40％的不能產生絲氨酸的PDAC腫瘤患者具有價值。然而這種方法是否可以通過限制營養供應來減少腫瘤復發，還有待在臨床試驗中得到證實。」

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-11-nerves-pancreatic-cancer-cells-starving.html

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31322-2#

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