科研人員正利用雙光子-STED顯微鏡觀察樣品。
本報記者 丁佳 攝
「現在做生物的，都盯著《科學》、《自然》，儀器只要求用最好的，眼裡沒有國產進口之分；做醫生的，更是絕對不希望因為儀器而延誤病人的診治。可大家傳統觀念裡都覺得，國產儀器不好用。國產要真正替代進口，面臨著很大壓力，這怎麼破？」
浙江大學教授王平拋出的這個問題，中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所想要給出答案。12月26日，蘇州醫工所承擔的國家重大科研裝備研製項目「超分辨顯微光學核心部件及系統研製」通過驗收，標誌著我國具備了高端超分辨光學顯微鏡的研製能力。
白天不懂夜的黑
在當今生物學和基礎醫學研究中，高/超分辨光學顯微鏡的作用是至關重要的，尤其是10~100nm尺度的超分辨顯微光學成像，更是取得原創性研究成果的重要手段。
例如，在微生物學研究中，科學家通過對微生物活體動態進行超微觀測，能夠揭示許多重要的生命現象；在神經生物學領域，科學家需要動態觀察神經突觸的形成和變化，以揭示高級神經活動及神經病變的亞細胞結構功能；而在醫學領域，研究人員更需要依賴超分辨光學顯微鏡，去觀察病毒入侵細胞的機制等，更好地研究一些重大疾病的發生機理。
然而，光學專家和生物學家之間，卻似乎一直有一條看不見的鴻溝。
這種割裂，中科院蘇州醫工所所長唐玉國有著切身體會。在來蘇州之前，他在中科院長春光學精密機械與物理研究所工作了多年，他坦言「以前我們做光學的就是埋頭做自己的，並不懂生物學家對高端顯微鏡有多麼渴求。」
中科院蘇州醫工所是中科院唯一一家以生物醫學儀器、試劑和生物材料為主要研發方向的研究所，在與大量生物領域專家接觸後，唐玉國意識到，我國對光學顯微鏡、特別是高端光學顯微鏡的需求極其旺盛。
但現狀是，我國雖然是顯微鏡消費大國，但自己只能生產中低端產品，高端儀器基本依賴於進口，這已經嚴重製約了我國生物學和基礎醫學等相關前沿領域的創新研究。
魚與熊掌如何兼得？
歷時五年攻關，中科院蘇州醫工所科研人員全面突破大數值孔徑物鏡、特種光源、新型納米螢光增強試劑、系統集成與檢測等關鍵技術，已經申請90餘項國家發明專利，其中獲得授權30餘項，並研製出了雷射掃描共聚焦顯微鏡、雙光子顯微鏡、受激發射損耗(STED)超分辨顯微鏡、雙光子-STED顯微鏡等高端光學顯微鏡整機。
以雙光子-STED顯微鏡為例，它將雙光子顯微技術和STED顯微技術有機融合在一起，不僅能對較厚的樣品進行深層成像，還能對感興趣的區域進行超高分辨成像。
「雙光子和STED兩種顯微鏡市場上都已經有儀器銷售了，但它們都有著自己的優缺點，雙光子顯微鏡能看到樣本中深層結構，但看不了尺度100納米以內的細節結構；而STED顯微鏡成像解析度能達到50納米，但成像深度很淺。」中科院蘇州醫工所研究員張運海說。
張運海告訴《中國科學報》記者，在一些腦科學研究中，經常需要看一些比較厚的腦切片結構，如果用兩臺顯微鏡分別觀察深層結構和100納米以內的細節結構，需把樣品從一臺顯微鏡挪動到另一臺顯微鏡，就找不到原來觀察的位置了。「通過這臺雙光子-STED顯微鏡，科學家就可以方便地觀察深層結構和表層感興趣區域的精細結構。」
此外，研究所還通過該項目，建成了高端顯微光學加工、裝調、檢測以及顯微鏡整機技術集成工程化平臺，有望為用戶需求提供定製化的顯微鏡設備，為我國高端光學顯微鏡的發展提供了系統解決方案。
從進口到出口
中科院院士柴之芳對這幾臺高端顯微鏡的誕生感到很欣慰，他希望這些儀器能夠儘快實現產業化，不僅助力科學研究，最終還能在臨床上得到應該用，在一定程度上替代國外的產品。
實際上，項目所研製的超分辨顯微鏡或核心部件已在國內外多家研究機構使用，並已取得了部分成果。
比如，中科院動物研究所利用高端光學顯微鏡觀察發育生物學中的基本現象，研究潛在調控機制。中科院上海藥物研究所應用高端光學顯微鏡觀察藥物胞內靶向定位和輸送，加速創新性新藥研發。美國史丹福大學、日本東京大學、我國陸軍軍醫大學等專業實驗室利用雙光子顯微成像技術進行了信息識別、行為控制等腦科學核心問題的研究以及動物在體成像實驗，獲得了高分辨實時神經元活動成像數據。
此外，顯微鏡和關鍵部件已有部分成果實現了出口銷售。如雙光子顯微鏡已銷往德國、以色列、美國等多家國外研究機構。
驗收專家組認為，項目組完成的四類高端光學顯微鏡，以及大數值孔徑顯微物鏡、特種光源等核心部件，所有技術指標均達到實施方案規定的考核指標要求，四類超分辨顯微成像系統均已達到實用化水平完成了總體目標，同意通過驗收。
但唐玉國直言，高端顯微鏡的國產化道路並不是一蹴而就的。他透露，研究所下一步還將結合工程化及成果轉化創新模式，實現科技成果在研發平臺、工程化平臺、產業化平臺、市場平臺的高效對接，通過系列化、組合化的產品布局，對顯微鏡系統和核心部件進行工程化、產業化。「接下來我們要把顯微鏡的性能再提高几個百分點，一點點地把失去的陣地拿回來。」