基因療法為攻克罕見病DMD帶來新希望？禮來砸下1.35億美元進場

美國時間20日，禮來與基因編輯公司Precision BioSciences達成一項合作，開啟了對杜氏肌營養不良（DMD）基因療法的布局。

根據協議，禮來已預付了超過1億美元的資金，且將對Precision的普通股進行3500萬美元的股權投資。最終，Precision公司將有資格在每個產品的潛在開發和商業化裡程碑上獲得高達4.2億美元的資金。在這項合作中，Precision將領導臨床前研究和IND支持研究，而禮來則負責臨床開發和商業化。

長期以來，DMD便是藥企眼中的研發「深淵」，落得折戟沉沙結局的是大多數。而在禮來之前，輝瑞已經在2016年買走了剛融資5000萬的基因編輯公司Bamboo Therapeutics。但直到今年5月份，輝瑞的研發在歷經曲折後，才帶來了好消息。

而現在，禮來也緊隨其後斥資進軍DMD基因療法。 

布局DMD，禮來看中ARCUS技術

據悉，此次與禮來達成合作的Precision，是一家位於美國北卡羅來納州的基因編輯公司，其於2006年成立。而基於杜克大學此前的一項排名，Precision已經在私營基因編輯公司中名列前茅。2019年，Precision在美國納斯達克上市。

當目前大部分基因編輯公司都將主要精力放在CRISPR技術上時，Precision則側重於專有基因編輯技術——ARCUS。

據其招股書介紹，ARCUS衍生自被稱為為歸巢內切核酸酶的天然基因組編輯酶，其重新編程了一種在藻類中發現的I-Crel基因編輯酶。Precision表示，與其它基因編輯技術如CRISPR和TALEN相比，ARCUS技術具有優勢。執行長Matt Kane更是稱ARCUS「既靈活又精確」，避免了對其他技術可能發生的其他基因的「脫靶」效應。 

據悉，ARCUS技術的核心是ARC核酸酶，一種類似於歸巢核酸內切酶（位點特異性DNA切割酶）的完全合成酶。ARC核酸酶是使用一套專有的計算機和實驗室技術創建的，以確保最大的基因編輯效率和最小的脫靶活性。

Precision稱，由於ARC核酸酶很小，具有高度特異性，可以定製以識別任何靶基因內的DNA序列。此外，基於對相關模型生物體中切割活性的分析，還可通過優化ARC核酸酶以控制效力和特異性。目前，與其他基於第三方智慧財產權的基因組編輯技術不同的是，Precision還擁有ARCUS技術的專利保護。

而此次禮來與Precision合作，看中的正是其可以基於其ARCUS技術開發新的基因療法。具體而言，雙方將專注於DMD，以及另外兩個未公開的基因靶點，利用ARCUS進行各種高效的編輯，從而實現一系列的治療性編輯。

值得注意的是，此次合作也對Precision起到了推動作用，因為其在7月份剛失去了成為吉利德合作夥伴的資格。當時，吉利德與Precision終止了一項價值高達4.45億美元的B肝合作計劃。

據外媒報導，禮來公司新療法模式副總裁安德魯·C·亞當斯（Andrew C. Adams）博士表示，這次合作是禮來在創新療法上的又一裡程碑。「Precision將利用新的治療方式，例如基因編輯來解決以前難以攻克的靶標和適應症。」

DMD：藥企眼中的研發「深淵」

杜氏肌營養不良（DMD）是一種X染色體隱性遺傳疾病，為罕見的、不可逆的、致命的遺傳性神經肌肉疾病。DMD在全球範圍內的發病率約為1/3500-1/5000（新生兒）。DMD患者一般在3-5歲開始發病，症狀最早表現為進行性腿部肌無力，12歲時失去行走能力，20歲-30歲時常因因呼吸衰竭而死亡。到目前為止，臨床應用中尚無能夠治癒此類疾病的療法。

根據Grand View Research報告測算，2023年，全球DMD藥物的市場規模預計將達到41.1億美元，並將以41.3％的複合年增長率增長。但這個廣闊的市場，卻是諸多藥企眼中的研發「深淵」。 

回溯以往，諸多藥企都曾在這個領域折戟沉沙。2016年，諾華的肌肉生長抑素靶向療法bimagrumab（BYM338）在III期臨床遭遇失敗。從安進拆分出來的公司Atara的另一款候選藥物PINTA745，在治療終末期腎病患者蛋白能量消耗的II期試驗中也遭遇失敗。而早在2011年，Acceleron也停止了ACE-031的臨床研究，這是另一種在治療肌肉萎縮方面承的肌肉生長抑素藥物，但在2013年也被放棄。

而隨著基因治療被提上日程，DMD有了新的攻克希望。禮來之前，輝瑞曾於2016年買走了剛融資5000萬的Bamboo Therapeutics，而輝瑞看中的正是Bamboo的基因療法管線。彼時，已有4個DMD新藥在半年內接連遭到FDA的拒絕。 

不過輝瑞進軍DMD的路途並不順利，其相繼經歷了臨床試驗失敗，爆出安全性問題，直到今年5月份，在美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會虛擬會議上，它才帶來了好消息。

輝瑞公布的DMD基因療法PF-06939926 Ib期臨床的最新數據顯示，來自9例非臥床（ambulatory）DMD男孩的初步數據表明，PF-06939926靜脈輸注治療具有良好的安全性、具有令人鼓舞的療效、可管理的安全事件。

截至目前，DMD 治療市場僅有 Sarepta Therapeutics的Exondys51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、casimersen等療法，以及PTC Therapeutics的Translarna（ataluren）和Emflaza（deflazacort），但這些藥物的療效同樣備受爭議。

基因療法的進展以及仍是藍海的市場，仍在吸引不少玩家進場。除去輝瑞和剛入場的禮來之外，已有兩款外顯子跳躍療法獲得FDA批准的Sarepta，亦正在研究新的基因療法。與此同時，生物製藥公司Ultragenyx則於上個月加入了這場競爭，其通過與Solid Biosciences合作，開發針對治療杜氏和其他因缺乏功能性肌營養不良蛋白而導致的其他疾病，包括Becker肌營養不良症。