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農曆八月二十七
醫麥客：基因治療不止於AAV
2018年10月6日/醫麥客 eMedClub/--20世紀80年代，γ-逆轉錄病毒（γ-retroviral vectors）及C型逆轉錄病毒（C-type retroviruses）被用於第一代基因治療臨床試驗，旨在將缺陷基因的正常拷貝傳遞到患者的造血幹細胞（HSC）或T細胞中。
2016年，英國製藥巨頭葛蘭素史克（GSK）開發的基因療法Strimvelis在歐洲上市，用於治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯合免疫缺陷症（ADA-SCID）兒科患者，成為首個獲批的γ-逆轉錄病毒載體基因療法。
時至今日，佔據基因療法遞送載體半壁江山的分別是慢病毒（lentivirus, LV）和腺相關病毒（adeno-associated virus, AAV）。其中，LV是逆轉錄病毒的一種亞型，其含有RNA基因組，其通過逆轉錄酶在轉導的細胞中轉化為DNA。
之前，我們已經盤點過AAV的一些公司，那麼今天小編先從LV開講，繼而盤點正在研發這種載體基因療法的公司。
（圖片來源：gettyimages）
LV與γ-逆轉錄病毒同屬逆轉錄病毒科，都是將其雙鏈DNA整合進宿主基因組，然後利用宿主的機制將其基因轉錄回RNA。一旦完成複製並回到胞漿，病毒RNA被翻譯並被包裝進一個新的病毒顆粒中，然後以出芽方式離開細胞完成生命周期。
LV擁有比γ-逆轉錄病毒更為複雜的基因組，存活和功能所需的基本基因是gag、pol和env基因，其中gag編碼結構蛋白，pol編碼逆轉錄所需的酶並整合到宿主細胞基因組中，env編碼病毒包膜糖蛋白。
第三代慢病毒載體（圖片來源：Nature）
慢病毒載體的優勢
LV對分裂和非分裂細胞的感染效率能達到30%，而γ-逆轉錄病毒對大多數細胞的感染效率<30%，並且依賴細胞的分裂。因此，慢病毒載體是目前大多數造血幹細胞（HSC）編輯的首選工具。
LV雖然和γ-逆轉錄病毒一樣存在可能發生插入突變的安全性問題，但後者會整合入基因的5'非翻譯區，前者則優先整合進基因的編碼區域，從而降低致癌風險。
對比重組腺病毒（Ad）以及腺相關病毒（AAV），LV能攜帶更大、更複雜的轉基因，並且具有整合轉基因到宿主基因組的能力使產物穩定和長期的表達。
去年，藍鳥憑藉anti-BCMA CAR-T細胞療法bb2121的出色數據，躋身最讓人期待的癌症免疫治療公司。而作為慢病毒基因療法的先驅，藍鳥憑藉兩項2/3期臨床階段產品，更是讓眾人翹首以盼。
今年7月，歐洲人用醫藥產品委員會(CHMP)針對該公司LentiGlobin基因療法治療輸血依賴型β地中海貧血(TDT)和非-β0/β0基因型TDT授予了加速評估資格，不出意外，該療法有望於明年率先在歐洲上市。
藍鳥的另一項慢病毒基因療法是用於治療腦腎上腺腦白質營養不良（CALD）的Lenti-D，近日也公布了兩項2/3期臨床數據。對比目前CALD的唯一治療選擇同種異體造血幹細胞移植（allo-HSCT），該療法在安全性上更具優勢，並且對於沒有合適配型的患者來說，這可能是一個更好的選擇。
兩項基因療法（圖片來源：bluebird bio）
這兩款產品均是使用慢病毒轉導造血幹細胞製成。去年11月，藍鳥收購了美國北卡羅來納州達勒姆市一個125000平方的工廠，為該公司的基因和細胞療法生產慢病毒載體。此外，該公司還與3家病毒載體製造商達成了多年的合作協議：Brammer Bio、Novasep和默克集團旗下的MilliporeSigma。
因此，一旦基因療法獲批上市，藍鳥也有足夠的慢病毒載體可供患者使用。
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說到慢病毒載體基因治療先驅，怎麼能落下英國上市公司Oxford BioMedica？這家公司可是為諾華的CAR T產品Kymriah生產慢病毒載體的唯一供應商！
產品研發方面，憑藉LentiVector®慢病毒載體遞送技術，該公司與賽諾菲、GSK等一線藥企建立了良好合作關係，具有龐大的資金來源，包括工藝開發和生物加工收入以及特許權使用費。
此外，該公司針對眼科疾病、帕金森氏病在內的基因療法也已取得不錯的臨床進展。
研發管線（圖片來源：Oxford BioMedica）
Mustang Bio為人所知的是其在CAR T細胞治療上的雄厚實力，而你只知道嗎？這家公司首例還掌握著全球首個針對SCID-X1嬰兒的慢病毒基因治療試驗。
8月中旬，Mustang Bio與聖猶達兒童研究醫院達成協議，雙方將共同研發用於治療X連鎖重症聯合免疫缺陷病（SCID-X1）的first-in-class基因療法。目前，一項針對2歲以下兒童進行的I/II期多中心臨床試驗正在進行中。預計該療法可為超過80％缺乏完全匹配骨髓移植供體的患兒提供新的長期治療手段。
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今年8月，德國製藥巨頭BI攜手Oxford BioMedica，以及英國囊性纖維化基因療法聯盟（GTC）、英國技術商業化和投資公司帝國創新（Imperial Innovations），合作開發治療囊性纖維化的慢病毒基因療法。
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今年2月，AVROBIO宣布完成了6000萬的美元的B輪融資，用於推進數項慢病毒基因療法，針對包括法布裡病、戈謝病、胱氨酸病和龐貝氏病在內的溶酶體貯積症。
該公司設計了專有的第三代4質粒慢病毒載體系統，這是一種有效且經過驗證的基因轉移系統，可將基因穩定添加到患者自身的CD34 +細胞中。
去年，該公司在加拿大啟動了全球首個法布裡病基因療法臨床試驗。
研發管線（圖片來源：AVROBIO）
總部位於美國紐約Axovant Sciences致力於為嚴重的神經系統疾病開發基因療法。
今年6月，Axovant與Oxford BioMedica達成了8.42億美元的協議，共同推進用於治療帕金森氏病的慢病毒基因療法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102），該療法通過遞送3種基因，可編碼內源性多巴胺合成所需的關鍵酶。此前，Oxford BioMedica已完成前身藥物ProSavin®的1/2期臨床試驗，並達到主要終點。預計AXO-Lenti-PD的1/2期劑量遞增研究將於年底啟動。
此外，通過與Benitec Biopharma的合作，該公司獲得了多達4項的AAV基因療法。
Rocket Pharmaceuticals位於美國紐約，由諾華細胞和基因治療部門的全球項目前負責人Gaurav Shah任總裁兼執行長，致力於開發針對極具挑戰的兒童罕見疾病的慢病毒基因療法。
該公司使用第三代自滅活LV轉導患者的幹細胞，以優化基因校正和幹細胞移植的潛力，通過患者自身造血幹細胞製造足夠量的健康蛋白質，糾正每種疾病的功能缺陷。
綜上，慢病毒載體轉導自體幹細胞的基因療法是上述公司的策略，這也表明LV與AAV的不同，針對以造血幹細胞移植為唯一治療手段的許多疾病，慢病毒基因療法很有可能創造新的治療前景！
參考出處：
上述各公司官網
https://www.nature.com/articles/s41375-018-0106-0
《科學》：基因療法時代已經到來！