原創 繆青、馬玉燕等 SIFIC感染官微
作者：繆青 金文婷 馬玉燕
審閱：胡必傑 潘珏
一、病史簡介
男性，44歲，安徽人；2018-08-24入中山醫院感染病科
主訴：乏力伴體重下降3月
現病史
2018-05 因乏力、體重下降（2月內體重下降5kg）就診外院，診斷糖尿病，予以口服降糖藥治療。同時胸部CT報告：右肺上葉胸膜下見斑片影，邊緣模糊欠清。右肺散在纖維斑點及網點影伴多發小結節。縱膈內及雙側肺門見多發明顯增大淋巴結。無發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等不適，未予治療。
2018-08-03 上海某三甲醫院就診，胸部CT較前無好轉，查血常規：WBC：5.50*10^9/L，CRP：8.83mg/L，ESR：30mm/H。08-06 行超聲內鏡引導下的經支氣管鏡針吸活檢（EBUS-TBNA），外院病理我院會診示見不典型肉芽結節，未見到明確凝固性壞死組織，特殊染色結果見少許抗酸染色陽性桿菌。淋巴結組織mNGS未見有意義病原體；行胸腔穿刺，胸水常規：有核細胞 10000*10^6/L，淋巴細胞 91%，巨噬細胞 3%，ADA：22.8U/L。
2018-08-10 外院PET/CT：多發區域淋巴結（左頸外及兩側頸根部、縱膈、胸壁、腹腔及腹膜後）腫大，FDG代謝異常增高。08-17 外院再次行EBUS-TBNA，病理示受擠壓的淋巴樣細胞和局部嗜酸性上皮樣細胞結節形成，肉芽腫性病變不除外。
2018-08-24 為進一步明確病因，收入我科。
自述2017年5月體檢胸部CT發現縱膈內少量小淋巴結，餘未見明顯異常。
既往史：否認其他基礎疾病。
二、入院檢查（2018-8-24）
【體格檢查】
T：35.8℃ P：80次/分 R：20次/分 BP：96/73mmHg
查體：淺表淋巴結未及腫大，皮膚無皮疹、瘀斑等。肺部聽診清音，未及乾濕囉音。心臟及腹部查體無殊。
【實驗室檢查】
血常規：WBC 3.57X10^9/L ，N 43.9%；HB 137g/L；PLT 314X10^9/L
炎症標誌物：ESR 11mm/H，hsCRP 9.8mg/L；PCT 0.09ng/ml
生化：ALT/AST 21/17U/L，Alb 41g/l，SCr 61μmol/l，糖化血紅蛋白 5.5%；Ca：2.22mmol/l；
血氣分析（不吸氧）：PaO2 73mmHg，PCO2 41mmHg；
TSPOT A/B 0/0；G試驗（-）；
腫瘤標誌物：CEA 1.5ng/ml；
自身抗體:抗核抗體顆粒1:100；RF(-)
細胞免疫：淋巴細胞數 980.5 cells/μL；CD4淋巴細胞: 422 cells/μL
血管緊張素轉化酶（ACE）: 32.3U/L
【輔助檢查】
08-24 胸部CT：兩肺瀰漫病變，伴雙側頸根部、縱隔、心隔角多發淋巴結腫大，右側少量胸水，考慮肉芽腫性炎性病變（結節病等）可能大，MT不能完全除外。
三、臨床分析
病史特點：患者中年男性，既往無基礎疾病，發現肺部病灶、淋巴結增大3月，伴體重下降，否認發熱、盜汗、咳嗽等不適，WBC、ESR、PCT不高，CRP輕度升高，影像學示雙肺多發斑點斑片影，以右上肺為著，縱膈、肺門、頸部及腹腔多發淋巴結腫大，伴胸腔積液；外院多次淋巴結病理均顯示肉芽腫性病變，縱膈淋巴結組織mNGS未檢出特殊病原體；需考慮如下疾病：
淋巴瘤：該患者消耗症狀起病，外院PET-CT顯示全身多發淋巴結腫大伴糖代謝升高，需考慮淋巴瘤等腫瘤性疾病可能，但不支持的點為該患者無發熱，且外院多次活檢未見明顯腫瘤依據，故必要時需重複活檢，尋找證據。
結核感染：該患者無明顯呼吸道症狀，全身多發淋巴結腫大伴胸腔積液，病灶進展緩慢，外院TBNA病理見少量抗酸陽性，同時胸水為以單核細胞為主的滲出液，ADA升高，因此需考慮結核感染。但該患者我院T-SPOT陰性，肺內病灶為肺門周圍的斑點影伴少許間質改變，非典型結核感染表現，可重複胸水穿刺送檢、支氣管鏡肺組織活檢/E-BUS，必要時診斷性治療。
結節病：該患者一般情況較好，炎症標誌物基本正常，全身多發淋巴結腫大，以肺部為主，外院病理曾傾向結節病可能，因此高度懷疑結節病，但該患者並發胸腔積液，ADA升高，入院後查ACE正常範圍，不完全支持該診斷。必要時可再次組織病理活檢，同時進一步完善病原學檢查，排除分枝桿菌、真菌、病毒等感染因素。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2018-08-27 介入超聲下胸腔積液穿刺：引流出約70ml淡黃色液體，蛋白定性+；WBC 9000/mm3；多核 10.0%；單核 90.0%；LDH 214U/L；CEA 0.8ng/mL；ADA 48U/L；塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌（-）；
08-28 行支氣管鏡EBUS-TBNA及經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）：管腔通暢，黏膜光滑，未見新生物，超聲探及4R組淋巴結直徑約20mm，超聲引導下行TBNA共4次，7組淋巴結直徑約30mm，超聲引導下行TBNA共2次，透視引導下於右上肺後段病灶處行TBLB。
08-29 氣管鏡活檢病理：（右上後段TBLB）肉芽腫性病變。（4R組、7組縱隔淋巴結TBNA）肉芽腫性病變。肺組織、淋巴結組織找細菌、真菌、抗酸桿菌均陰性。
08-29 拔出胸腔引流管。綜合病史，結節病與結核感染難以鑑別，考慮結核感染不除外，暫予異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪醯胺四聯抗結核治療，予以出院，密切隨訪。
出院後隨訪
2018-09-06 支氣管鏡EBUS-TBNA及TBLB病理補充報告：肺組織、4R、7組淋巴結特殊染色陰性，結核PCR陰性。
2018-10-19 複查胸部CT示肺部結節及右側胸腔積液較前增多，隨訪ESR 16mm/H；hsCRP 10.3mg/L。再次胸腔穿刺引流，胸水仍為以淋巴細胞為主滲出液，ADA: 37.0U/L；抗結核方案調整為異煙肼+利福平+左氧氟沙星+吡嗪醯胺；
2018-10-26 胸水、肺組織mNGS均陰性。
2018-11-06 複查胸部CT：兩肺瀰漫病變，雙側頸根部、縱隔、心隔角多發淋巴結較10-19相仿，右側胸腔積液減少。複查T-spot A/B 0/0，第一次住院時胸水、肺組織、淋巴結組織分枝桿菌培養均陰性，因結核病原學證據欠充分，且抗結核效果不佳，考慮結節病可能大，予以甲強龍40mg qd ，繼續抗結核治療。11-12減量至30mg qd，並逐漸減量。
2018-12-13 胸部CT示較前18-11-06片明顯縮小；肺內病變，較前片明顯好轉；原右側胸腔積液，現基本吸收。
2019-01-28 胸部CT：兩肺病灶較2018-12-13進一步吸收，多發淋巴結較11-06繼續縮小；停用抗結核治療，美卓樂4mg qd po。
2019-04-04 胸部CT：兩肺病灶基本吸收，腫大淋巴結較前相仿，繼續美卓樂4mg qd po，07-08 停用美卓樂。
2020-03-28 胸部CT：兩肺陳舊性改變，兩側肺門、縱膈小淋巴結，較前相仿。
胸部CT隨訪.
五、最後診斷與診斷依據
最終診斷
結節病
合併結核病可能
診斷依據
患者中年男性，發現肺部病灶、淋巴結增大3月，WBC、ESR、PCT不高，CRP略高，影像學提示雙肺多發斑點斑片影，以右上肺為著，縱膈、肺門、頸部及腹腔多發淋巴結腫大，伴胸腔積液；多次EBUS-TBNA病理提示肉芽腫性病變，本次縱膈淋巴結組織結核PCR、組織mNGS均陰性；胸水塗片找抗酸桿菌陰性，分枝桿菌培養陰性，胸水mNGS陰性。單純抗結核治療效果不佳，使用激素後肺內病灶、胸腔積液迅速吸收，淋巴結逐漸縮小，結合影像、病理、微生物結果及治療反應，考慮結節病診斷成立。
同時，該患者病程中出現胸腔積液，胸腔積液相關檢查提示以單核細胞升高為主的滲出液，ADA升高；外院淋巴結組織特殊染色見少許抗酸染色陽性桿菌；且結節病很少表現為胸腔積液；雖肺部病灶影像學特徵不支持結核感染表現，但不能完全排除合併結核性胸膜炎和淋巴結結核感染可能，故同時予抗結核治療5月餘。
六、經驗與體會
深部淋巴結腫大的原因主要為結核感染、淋巴瘤、結節病等，本例患者首先考慮結節病，該病是以單個或多個臟器和組織非乾酪性肉芽腫性病變為表現的疾病。可侵犯全身各個臟器，肺部和淋巴系統最常受累。肺部表現從無症狀至勞力性呼吸困難輕重不等，極少情況下可出現肺或其他器官功能衰竭。非特異性全身症狀可包括乏力、不適、發熱和體重減輕等。結節病的典型表現為對稱性肺門淋巴結腫大，肺受累的典型表現是瀰漫性間質性肺疾病，其他較少見的肺部表現包括氣胸、胸膜增厚、乳糜胸和肺高壓。
結節病病生理機制為多種原因引起的抗原驅動的免疫紊亂，其啟動病程的確切刺激因子至今仍不明。現已發現眾多微生物可能是結節病的病原體，尤其是分枝桿菌和丙酸桿菌。有meta分析結果表明，結節病中分枝桿菌分子診斷陽性率為26.4%，是正常人群檢出率的9倍。因結節病的臨床特徵及病理學表現與結核分枝桿菌感染具有相似性，但二者的治療方案完全相反，故鑑別診斷非常重要。結節病的診斷是排他性診斷，缺乏特異性的實驗室指標，且分枝桿菌培養困難，在臨床上兩者往往難以鑑別。近幾年，關於結節病合併結核的個案報導逐漸增多，甚至有部分結節病病例是在使用糖皮質激素治療過程中出現影像學進展，進而診斷合併結核感染。因此，在診斷結節病時切記不要遺漏結核感染，同時在結節病的治療過程中，當出現影像學進展時，除了考慮結節病進展外，還需要警惕結核感染的出現。對於本例患者，臨床表現像結節病，但有胸腔積液、縱膈淋巴結組織特殊染色見少許抗酸染色陽性桿菌，故考慮兩者並存，如僅用激素治療而不抗結核治療，會導致結核病灶播散，甚至危及生命。
結節病治療的主要藥物是糖皮質激素，病變局限的無症狀者或早期患者可自行緩解。本例患者結核不能完全除外，故治療初期先抗結核治療，但抗結核近2月，病灶吸收不明顯，加強抗結核仍效果不佳，故考慮結節病可能大，加用激素後肺內病灶、腫大淋巴結均快速明顯好轉，結合影像、病理、微生物結果及治療反應，考慮結節病診斷成立。
該患者病程中出現胸腔積液，胸水常規及生化示以單核細胞升高為主的滲出液，ADA升高；外院淋巴結組織特殊染色見少許抗酸染色陽性桿菌；結節病很少表現為胸腔積液；故考慮結核性胸膜炎，且合併淋巴結結核可能，故在激素使用基礎上同時予抗結核治療5月餘後胸水消失，淋巴結縮小，因此考慮該患者在結節病基礎上合併結核感染可能。臨床上結節病與結核病鑑別困難，特別是對於γ幹擾素釋放試驗陽性的患者，可考慮在激素治療的同時抗結核治療。
參考文獻
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上海中山醫院感染病科
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