Nature:GABAA受體膜蛋白結構可指導安全用藥

2020-11-27 健康一線視頻網

阿片類止痛藥的風險一直是媒體關注的焦點，有關過量服用致死的新聞亦屢見不鮮。不過，除了單獨過量服用這類藥物的危害，它與另一種苯二氮卓類（benzodiazepines）藥物的混合使用所帶來的風險也不容忽視！

混合使用風險增加

該類藥物包括安定(diazepam)、阿普唑侖(alprazolam) 等，幾十年來一直被用作鎮定劑使用，主要用於緩解焦慮。同時它們對健康造成的危害（如上癮等）也眾所周知。然而，上周發表的一項研究指出了將它們與阿片類止痛藥混合的具體危險：當服用阿片類藥物的人同時服用苯二氮卓時，過量服用阿片類藥物的風險要高出五倍。

根據美國國立衛生研究院國家藥物濫用研究所的資料，涉及阿片類藥物的過量用藥中，近三分之一也涉及苯二氮卓類藥物 。這是因為這兩類藥物都是中樞神經系統的抑制劑。它們共同作用後可引發呼吸困難，進而導致窒息。因此， FDA 和其他監管機構一再試圖強調這兩種藥物處方的風險。在上個月NEJM雜誌發表的一篇前瞻性文章中，FDA就呼籲「積極主動的藥物警戒」——即更好地跟蹤不同或相同醫生給病人開的藥。

只有更安全的用藥才能作為一個長期有效的解決方案。目前，開發非上癮類阿片類藥物的工作已經展開，科學家們旨在找到具有相同鎮靜作用但沒有危險副作用的化合物。

發現與苯二氮卓類藥物相關的蛋白結構

6月27日，發表在《自然》雜誌上題為「Structure of a human synaptic GABAA receptor」的文章中，科學家提出了一項有助於這類研究的進展：他們發現了一種主要集中在大腦突觸附近、被稱為GABAA受體的膜蛋白詳細結構。苯二氮卓類藥物和其他一些藥物的生理效應就是通過與這種受體結合而觸發的。

作者們介紹，GABAA受體的結構非常複雜，化學家無法用傳統的結構生物學技術解決。因此，他們轉向求助於低溫電子顯微鏡(cryo - electronic microscopy， cryo - EM )，這是一種將電子束射向被凍結在溶液中的蛋白質的技術，旨在解決更為複雜的人類蛋白質的結構問題。

GABAA受體包含多個亞基，這些亞基可以多種方式排列在所謂的亞型中（isoforms）；這篇Nature論文著眼於在人類大腦突觸中發現的主要亞型。高解析度的結構揭示了神經遞質GABA (γ-氨基丁酸)和苯二氮卓類藥物是如何與亞基之間的界面結合的。

新型替代化合物？

作者們認為，關於苯二氮卓類藥物如何與這種受體結合的確切信息可幫助開發治療焦慮、癲癇和其他神經疾病的新化合物。

此外，蛋白質的複雜性還有助於解釋它最顯著的特徵之一——多功能性。除了與苯二氮卓類藥物結合，GABAA受體還可被巴比妥酸鹽、酒精、麻醉劑和類固醇等化合物激活。因此，了解其結構也有助化學家在這些領域找到治療性化合物。接下來，他們將確定這些化學性質不同的藥物的作用方式。

最後，研究人員指出，傳統的阿片類藥物與苯二氮卓類藥物已經幫助了數百萬人，且只要小心使用，將會繼續造福人類。但過度使用也必然導致不良風險的發生。而現在，基礎結構生物學的介入或能為我們今後如何正確用藥指明方向。

責編：艾曼

參考資料：1）Brain-protein structure could point way to safer prescription drugs

原標題：Nature：是藥三分毒，了解這種蛋白結構可指導安全用藥

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