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摘要
當前我國各地發生新型冠狀病毒肺炎，兒童疫苗接種可能面臨延遲。中華預防醫學會及多地疾病預防控制中心相繼發布了總的方向性指引和原則性建議，但具體疫苗延遲接種的安全性和有效性問題亟待釋疑。中華預防醫學會兒童保健分會組織專家通過檢索國內外相關文獻，及時發布了各免疫規劃疫苗的接種建議。在此基礎上，應廣大專業技術人員和兒童監護人的迫切需求，編寫此版常用的非免疫規劃疫苗接種建議，為之後疫苗補種提供科學依據。
2019年12月以來，我國各地陸續發生新型冠狀病毒肺炎疫情[1]。受到疫情影響，兒童疫苗接種可能出現延遲，具體疫苗延遲接種的安全性和有效性問題亟待釋疑。中華預防醫學會兒童保健分會組織專家通過檢索國內外文獻，及時發布了"新型冠狀病毒肺炎流行期間免疫規劃疫苗延遲接種安全性和有效性分析及接種建議"[2]。在此基礎上，應廣大專業技術人員和兒童監護人的迫切需求，編寫新型冠狀病毒肺炎流行期間兒童常用非免疫規劃疫苗延遲接種的建議，希望儘可能減少他們對於延遲接種安全性和有效性的困惑，為之後的疫苗補種提供科學依據和技術建議。
我國非免疫規劃疫苗既往表述為第二類疫苗，常用的兒童劑型有10餘種，現將在當前疫情下我國常用兒童非免疫規劃疫苗接種的基本原則、延遲接種的安全性有效性及專家建議分述如下，適用範圍包括兒童保健醫生、臨床兒科醫生、助理醫生、全科醫生及基層衛生工作者等。
一、基本原則
非免疫規劃疫苗的相關工作按照《中華人民共和國疫苗管理法》《預防接種工作規範》等相關法律法規和技術規範開展，由接種工作人員依法合理告知，受種者或其監護人知情同意、自費自願接種[3,4]。
相對於免疫規劃疫苗，非免疫規劃疫苗同品種不同品牌之間、國內和國外之間接種程序存在差異，有些非免疫規劃疫苗與免疫規劃疫苗重疊或包含相應組分，有些獨立於免疫規劃疫苗之外。每種疫苗均應根據國家或省級以上衛生健康主管部門制定的接種原則和方案及該疫苗在我國獲批的說明書進行接種。
二、疫苗延遲接種的安全性和有效性分析及補種要點
（一）吸附無細胞百白破滅活脊髓灰質炎和b型流感嗜血桿菌聯合疫苗【diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), poliomyelitis (inactivated) vaccine andHaemophilustype b conjugate vaccine, adsorbed, DTaP-IPV/Hib】
簡稱五聯疫苗，說明書推薦免疫程序為2、3、4月齡或3、4、5月齡進行3劑基礎免疫，在18月齡進行1劑加強免疫。
1．延遲接種的安全性和有效性：Plotkin等[5]對不同接種程序（6、10、14周+加強免疫，2、3、4月齡+加強免疫，2、4、6月齡+加強免疫等10餘種程序）的回顧性分析顯示不同間隔基礎劑次其安全性和免疫原性差異無統計學意義，建議各國可依據實際情況進行接種程序的調整和安排。Thisyakorn等[6]評估了18～24月齡加強免疫後的抗體水平，顯示加強劑次在18～24月齡接種所有受試者均具有較好的保護性。
2．補種要點：百日咳、脊髓灰質炎等是嚴重威脅低齡嬰幼兒生命健康的乙類傳染病，在當前疫情形勢下，建議採用2、3、4月齡或3、4、5月齡程序進行3劑基礎免疫，每劑次間隔不少於28 d，最晚於12月齡內完成，並在18～24月齡完成加強免疫[7]。
（二）無細胞百白破b型流感嗜血桿菌聯合疫苗（diphtheria, tetanus, acellular pertussis and haemophilus influenzae type b combined vaccine, DTaP-Hib）
簡稱四聯疫苗，適用於3月齡以上嬰幼兒，常規免疫接種程序為3、4、5月齡基礎免疫3劑次，18～24月齡加強免疫1劑次。
1．延遲接種的安全性及有效性：朱鳳才等和Li等對3～6月齡基礎免疫和18月齡加強免疫後的抗體陽轉率研究顯示該疫苗誘發免疫記憶應答較好[8,9]。鄧新婭等[10]對其安全性研究發現，3～24月齡接種後總不良反應發生率為7.07%，具有較好的安全性。吳琳琳等[11]通過預防接種異常反應監測系統收集2014—2017年上海市該疫苗與脊髓灰質炎疫苗等同時接種的安全性數據，提示DTaP-Hib與脊髓灰質炎疫苗等同時接種具有較好的安全性。
2．補種要點：建議按照說明書程序接種；如已經接種DTaP和Hib或DTaP-IPV/Hib，應視為已經接種了相應免疫成分的疫苗；對於尚未接種任何劑次DTaP-Hib、DTaP或DTaP-IPV/Hib的嬰兒，由於其基本無法獲得母傳的保護性抗體，難以預防小月齡嬰兒的發病。如短時間內無法獲得接種，建議嚴格居家隔離，監護人做好防護措施[12]。
（三）13價肺炎球菌多糖結合疫苗（13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine, PCV13）
我國獲批疫苗說明書推薦接種程序為2、4、6月齡進行3劑基礎免疫，在12～15月齡進行1劑加強免疫。基礎免疫首劑最早可以在6周齡接種，之後推薦各劑次間隔4～8周。
1．延遲接種的安全性和有效性：Zhu等[13]報導在中國的上市前安全性和免疫原性研究顯示，3、4、5+12月齡和2、4、6+12月齡程序接種後免疫原性與安全性相當。同時還比較了3、5+12月齡的基礎免疫2劑次＋加強免疫1劑次（即2+1程序）與上述基礎免疫3劑次＋加強免疫1劑次（即3+1程序）的區別，發現在加強劑次後，2+1和3+1程序的免疫原性差異無統計學意義。Spijkerman等[14]比較了荷蘭2、4、6+11.5月齡、3、5+11.5月齡、2、3、4+11.5月齡及2、4+11.5月齡4種接種程序，顯示不同起始年齡及基礎免疫完成2或3劑次在加強免疫後抗體水平差異均無統計學意義。
2．補種要點：延遲接種主要發生於6月齡以內不能完成基礎免疫的健康嬰兒。目前除北京市、廣東省和海南省外，其他地區建議按照說明書進行補種。北京市可於12月齡內完成3劑基礎劑次[15]。廣東省和海南省建議6月齡以內已開始接種但未完成3劑基礎免疫的，可按3+1程序儘早接種；7～11月齡尚未接種過的可按2+1程序儘早接種；12～15月齡加強免疫1劑次[16,17]。基礎免疫各劑次之間至少間隔≥28 d，加強免疫與基礎免疫最後1劑至少間隔2個月。
（四）口服輪狀病毒減毒活疫苗
目前我國上市的包括單價口服輪狀病毒活疫苗和口服五價重配輪狀病毒減毒活疫苗（reassortant rotavirus vaccine, live, oral, pentavalent, RV5）。前者程序為2月齡～3歲每年口服1劑次；後者全程免疫共3劑，6～12周齡開始口服第1劑，每劑接種間隔4～10周，第3劑接種不應晚於32周齡。
1．延遲接種的安全性和有效性：Goveia等[18]對RV5兩劑間隔超過10周（第1和2、第2和3劑之間）的研究發現，接種間隔延長組接種後的疫苗安全性和有效性與未延長組差異無統計學意義。在上市數年後，美國免疫實施諮詢委員會建議RV5的首劑次最晚可到14周齡零6天，最後1劑不能晚於8月齡，不再設定最長間隔[19]。美國兒科學會指出，對於意外超15周齡接種首劑RV5的嬰兒，首劑接種時間不會影響隨後其他劑次疫苗的安全性及保護效力[20]。Hemming-Harlo等[21]研究發現，在只接種了RV5部分劑次的芬蘭兒童中，也起到了一定程度的預防作用。
2．補種要點：單價口服輪狀病毒活疫苗接種年齡較為寬泛，現階段延遲接種風險較小，建議在輪狀病毒感染流行季節前完成補種。RV5仍建議按照在我國獲批的免疫程序進行接種。同時，無論漏服或者接種後嘔吐都不建議予以補種[22]。
（五）b型流感嗜血桿菌疫苗（Haemophilustype b conjugate vaccine, Hib）
有Hib單苗或含Hib成分的聯合疫苗，後者主要包括上述五聯疫苗、四聯疫苗。本節只分析Hib單苗，說明書推薦接種程序多為自2～3月齡起，每間隔1個月接種1劑，共3劑，18月齡加強接種1劑；6～12月齡兒童，每間隔1個月接種1劑，共2劑，18月齡加強接種1劑；1～5周歲兒童，僅需接種1劑。具體詳見不同品牌疫苗說明書。
1．延遲接種的安全性和有效性：世界衛生組織關於Hib的立場文件顯示，基礎免疫3劑較短間隔（如4周）與較長間隔（如8周）兩組間的免疫原性或安全性差異無統計學意義[23]。汪志國等[24]進行的上市後安全性評價顯示2～11月齡與≥12月齡兒童相比異常反應發生率差異無統計學意義。
2．補種要點：如尚未接種首劑，待接種條件恢復後不同年齡參照說明書補種；如已經接種首劑、其他基礎劑次延遲，建議在接種條件恢復後及時補種。如已經另外接種含Hib成分的聯合疫苗，應視為已經接種了相應劑次。
（六）A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗
目前我國上市的A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗的接種程序較多且不統一，多為3～11月齡基礎免疫2或3劑次，1～2歲加強1劑次，具體詳見不同品牌疫苗說明書。
1．延遲接種的安全性及有效性：劉丹青等[25]報導了10萬餘例6～23月齡中各種年齡段接種後不良反應發生情況，均顯示安全性良好。潘金仁等[26]關於免疫原性研究顯示，嬰兒間隔1個月或3個月接種均有較好的免疫原性且差異無統計學意義。
2．補種要點：待接種條件恢復後，建議按照具體疫苗說明書補齊原有劑次。如短時間內無法獲得接種，考慮到冬春季為流行性腦脊髓膜炎的高發季節[27]，建議嚴格居家隔離，監護人做好防護措施。
（七）腸道病毒71型滅活疫苗（enterovirus type 71 vaccine, inactivated, EV71）
目前獲批上市的EV71疫苗分為Vero細胞和人二倍體細胞2種，其免疫程序分別為6月齡～3歲和6月齡～5歲2劑次，間隔1個月。EV71型所致的重症手足口病在1～2歲兒童高發，故推薦≥6月齡易感兒童應儘早接種，在12月齡前完成2劑次免疫程序[28]，以便儘早發揮保護作用。
1．延遲接種的安全性和有效性：Wang等[29]報導了6～35月齡嬰幼兒接種首劑後抗體滴度的變化，發現第30天的幾何抗體滴度明顯下降，建議無論從上述任何月齡起始接種，都應遵從2劑次方案。目前普遍認為EV71疫苗對於EV71感染相關手足口病的保護效力在80%以上，暫未發現對柯薩奇病毒A16及其他腸道病毒感染手足口病有交叉保護效力[28]。
2．補種要點：待接種條件恢復後，可根據不同品牌的EV71疫苗說明書分別推薦6～35月齡或6～59月齡之間兒童儘早補種[28]，補種時2劑次間隔≥28 d。
（八）A型肝炎（簡稱A肝）疫苗（hepatitis A vaccine, HAV）
常用的主要是A肝滅活疫苗，推薦免疫程序為2劑次，18月齡接種首劑，間隔6個月或6～18個月加強免疫1劑次。不同品牌疫苗第2劑次間隔稍有不同，具體詳見疫苗說明書。
1．延遲接種的安全性和有效性：Innis等[30]報導了泰國1～16歲兒童不同起始年齡接種2劑次HAV的有效率均在94%以上，安全性良好。Van Herck等[31]進行了兩組間隔分別為6個月和12個月的15年隨訪研究，顯示兩組的免疫持久性差異無統計學意義。世界衛生組織關於A肝的立場文件建議第1和2劑次之間的間隔一般是6～12個月，但可以延伸至18～36個月[32]。
2．補種要點：不同A肝疫苗接種最長間隔不同，待接種條件恢復後根據不同疫苗說明書儘快完成2劑次接種。如短時間內無法獲得接種，建議注意飲食衛生等，避免感染。
（九）乙型腦炎（簡稱乙腦）滅活疫苗（Japanese encephalitis inactivated vaccine, JEV-I）
用於6月齡～10周歲兒童和由非疫區進入疫區的兒童和成人。國家免疫規劃程序推薦4劑次[4]，8月齡基礎免疫接種2劑次（間隔7～10 d），2周歲和6周歲各接種1劑次。凡有各省、直轄市、自治區自行制定的接種方案或程序者，請以本省、直轄市、自治區規定為準（如北京市首劑基礎免疫從12月齡開始）。
1．延遲接種的安全性及有效性：周荔葆等[33]通過研究8月齡～10歲健康兒童接種JEV-I，顯示各個年齡段健康兒童接種的安全性及有效性均較好，說明短期延遲接種不影響其安全性和有效性。尹遵棟等[34]以9月齡和2歲健康兒童分不同組合接種JEV-I和乙腦減毒疫苗，顯示兩者基礎免疫和加強（序貫）免疫的不良反應發生率差異無統計學意義，提示在條件不允許使用同種乙腦疫苗完成免疫時，可以採用不同組合完成程序。
2．補種要點：非疫區居民遷居其他地區或在乙腦流行季節前往其他地區旅行時，建議在接種條件恢復後儘早接種。如已開始接種，後續未接種劑次建議參照免疫規劃疫苗補種通用原則執行，補全剩餘劑次即可，無需重新開始全程接種[4]。
考慮到乙型腦炎主要是由三帶喙庫蚊叮咬易感者傳播，目前我國北方地區冬季氣溫不高，蚊蟲尚未密集出現，受感染的可能性較低；南方氣溫較高地區可能存在蚊蟲吸血叮咬傳播乙型腦炎風險，建議監護人做好未及時接種者的防護措施。
（十）水痘減毒活疫苗（varicella vaccine, live, VarV）
推薦免疫程序多為1歲以上1劑次，具體免疫程序參考省級衛生健康行政主管部門發布的預防接種方案或不同疫苗說明書[35]。如北京市推薦1～12歲兒童常規免疫接種程序為2劑次：滿18月齡接種第1劑，滿4歲接種第2劑，年齡為4～12歲兒童接種第2劑時，與前劑次至少間隔3個月；≥13歲人群未接種過該疫苗者基礎免疫接種2劑次，間隔4～8周（僅適用可提供13歲以上接種程序的疫苗）[36]。
1．延遲接種的安全性及有效性：蘇家立等[37]對1～7歲兒童不同間隔時間加強免疫後的分析顯示，與第1劑間隔3年或5年加強免疫後的不良反應發生率及抗體陽轉率差異均無統計學意義，顯示兩種加強程序均有較好免疫效果和安全性。邵小紅等[38]的研究顯示水痘突破病例發生率隨首劑接種時間延長呈逐年上升趨勢，4～6年達高峰，提示已滿4歲兒童應儘早接種第2劑。
2．補種要點：考慮到水痘傳染性較強，尤其在集體兒童中，建議待接種條件恢復後滿12～18月齡（具體起始月齡參考各省級預防接種方案）、不滿4歲尚未接種水痘疫苗的兒童儘早補種第1劑；建議4～12歲兒童應補齊2劑次，兩劑之間至少間隔3個月[36]。
三、關於常用非免疫規劃疫苗延遲接種的建議
1．非免疫規劃疫苗為具備公共服務性和合理市場供需性的特殊藥品，作為免疫規劃疫苗的重要補充，其使用和管理不僅關係到人民群眾身體健康的切身利益，更關乎國家公共衛生安全[39]。隨著生活水平和防病意識的提高，兒童監護人選擇非免疫規劃疫苗的情況逐年增加。建議監護人在選擇時，要充分了解其在我國的適用年齡和接種程序，結合自身實際情況並參考醫生意見，權衡利弊，合理選擇。
2．在當前可能出現延遲接種的情況下，無論監護人選擇免疫規劃疫苗還是非免疫規劃疫苗，均應在接種條件恢復後，優先安排含麻疹成分疫苗、B肝疫苗（尤其是母親B肝表面抗原陽性的兒童）、脊髓灰質炎疫苗和百白破疫苗等的接種。對於上述未接種首劑的嬰幼兒如短時間內確無法獲得接種，建議嚴格居家隔離，監護人做好防護措施。
3．國內獲批接種程序時間段有限且暫無法替代或補種的品種，包括且不僅限於PCV13、RV5等，如監護人選擇接種，建議在接種條件恢復後，按照接種程序及時、全程接種。其他受種者急需接種的疫苗，如免疫力低下人群需要儘快接種的疫苗[40]，建議在接種條件恢復後及時接種。
4．在當前疫情下，聯合疫苗可適當減少接種針次、減少兒童及家長往返接種單位的次數，客觀上可能在一定程度上降低感染相關疾病風險[41]。對於不同疫苗是否可以同一時間、不同部位接種及單苗和聯合疫苗轉換問題，以省級衛生健康行政主管部門發布的預防接種方案或不同品牌疫苗說明書為準。
5．對於近期確需接種疫苗時的建議，接種單位及兒童監護人在近期進行預防接種的注意事項詳見"新型冠狀病毒肺炎流行期間免疫規劃疫苗延遲接種安全性和有效性分析及接種建議"[6]。
本次疫情以來，中華預防醫學會疫苗與免疫分會及多地疾病預防控制中心相繼發布了疫苗接種總的方向性指引和原則性建議[42]。在當前情況下，部分非免疫規劃疫苗客觀上確實存在延遲接種或無法完成全程接種的可能。本建議通過對國內外相關研究和證據進行分析，顯示短期延遲接種對疫苗安全性和有效性的影響相對有限，對某些疫苗只能完成部分劑次的兒童也可起到一定程度的保護作用。通過針對每種疫苗的具體建議，冀望能儘可能解除廣大專業技術人員和兒童監護人的顧慮。
本建議尚存在一些局限性：首先，由於時間和能力限制，本次撰寫可能無法全部覆蓋目前所涉疫苗的相關研究；其次，相比於國外，國內關於疫苗延遲接種的文獻資料較少；最後，雖然有些疫苗國外數據顯示可以擴大接種年齡和間隔，但基於我國上市前臨床研究數據，目前疫苗說明書獲批年齡段暫無法調整。當然，隨著國內外相關研究的不斷開展，非免疫規劃疫苗的接種建議將持續更新和完善。
（白雲驊 王琳 鄭東旖 方拴鋒 江蕙芸 張曉蕊 謝露 執筆）
參加編寫本方案的專家名單（按單位和姓氏拼音排序）：北京市朝陽區疾病預防控制中心（白雲驊、蘆強、李淑萍、張政）；北京大學人民醫院（張曉蕊）；河南省兒童醫院（方拴鋒）；廣西壯族自治區婦幼保健院（江蕙芸）；廣州市婦女兒童醫療中心（譚美珍）；湖南省兒童醫院（何毅）；濟南市婦幼保健院（鄒卉）；昆明市婦幼保健院（謝露）；清華大學第一附屬醫院（鄭東旖）；山東省婦幼保健院（劉明花）；山西省兒童醫院（師曉紅）；上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院（餘文）；首都兒科研究所（戴耀華、張霆）；首都兒科研究所附屬兒童醫院（曹玲、石鑫淼、張麗麗、王建紅）首都醫科大學附屬北京兒童醫院（王天有、梁愛民）；西北婦女兒童醫院（王寶珠）；浙江大學醫學院附屬兒童醫院（季釵）；中日友好醫院（陳杰、葉芳）
志謝首都兒科研究所病毒室錢淵教授在論文撰寫過程中對本文的意見和建議
來源 | 中華兒科雜誌
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