AM:血管化軟組織的生物3D列印

2021-01-21 EngineeringForLife
組織工程在解決器官移植短缺和藥物篩選問題，以及研究涉及組織形態形成、傷口癒合和炎症反應等生物學功能的分子現象方面具有巨大的潛力。然而，傳統的平面製造技術無法製造複雜的多尺度結構，如血管內皮與周圍結締組織和實質細胞之間的界面。這可能限制了這些結構在研究各自組織的基本功能方面的應用。UCLA的Nasim Annabi團隊將重組人滋養蛋白作為一種高生物相容性和彈性的生物墨水用於複雜軟組織的3D列印。對帶血管蒂的心臟結構進行了生物列印，並對其功能進行了體外和體內的評估，結果顯示了彈性生物墨水列印3D功能心臟組織的潛力，研究以「Human‐Recombinant‐Elastin‐Based Bioinks for 3D Bioprinting of Vascularized Soft Tissues」為題發表於Advanced Materials。該生物墨水由兩種ECM基生物聚合物組成:明膠、甲基丙烯醯(GelMA)和甲基丙烯醯取代的重組人膠原蛋白(MeTro)，它們可以在可見光下交聯。彈力蛋白是在體內通過膠原蛋白賴氨酸殘基的酶促交聯合成的，重組人膠原蛋白可通過甲基-loyl基團進行化學修飾合成MeTro，並經光聚合形成高彈性水凝膠。同樣，明膠主鏈也可以用甲基丙烯醯進行化學功能化，形成凝膠如Figure1（A-C）。在本研究中，使用了LAP作為光敏劑，為了消除紫外線照射的負面影響。以光聚合含有不同類型細胞的生物列印結構(Figure1D)。力學測試表明，MeTro的加入增加了複合水凝膠的殘餘量。可以修改以實現類似軟組織的力學，並可以支持細胞粘附和增殖，如Figure1（E-J）。圖1 GelMA/MeTro複合水凝膠的合成與力學性能研究在本研究中，使用冷水魚明膠作為犧牲材料，以增強設計生物墨水的可列印性。利用自由形式的可逆嵌入懸浮水凝膠列印技術來製造複雜的結構，並對列印工藝進行了探索，如Figure2及視頻1（列印）、視頻2（交聯）。研究人員準備了兩種生物墨水來構建血管化的心臟組織模型，3D列印的GelMA構建體比MeTro/GelMA構建體的降解速度更快。免疫螢光染色對肌comeric的甲型-肌動蛋白、CD31和DAPI證實，列印的心臟組織結構顯示了細胞表型的高保留。此外，還觀察到細胞株的細胞質向各個方向伸長和分枝，並相互連接，如Figure3。圖3 使用MeTro/GelMA 生物墨水進行載細胞的彈性結構3D生物列印
人體血管內的內皮細胞層是形成半通透屏障的關鍵，能夠調節水、蛋白質和血細胞在血液和組織間液體之間的運輸，對正常的血管功能至關重要。在研究中，為了量化HUVECs在血管結構中賦予的屏障性能，研究人員測量了螢光素異硫氰酸偶聯右旋糖酐(FITC-Dex)的擴散滲透性。結果顯示，與脫細胞結構相比，負載huvecs結構的擴散通透性降低了兩倍，證實了內皮的屏障功能，如Figure4（A-C）。心臟興奮-收縮耦合(EC偶聯)描述了從產生電衝動到心臟肌肉收縮的一系列事件。在這項研究中，評估了EC偶聯的3D生物列印心臟組織構建，通過視頻顯微鏡和定製算法來量化心率和協調程度。在培養的第15天，肌肉收縮與橫紋肌間連接的增加變得更加同步，如Figure4（D-G）和視頻3-5。結果表明，細胞通過間隙連接緊密，有助於細胞間電脈衝的快速傳遞，並使細胞同步收縮。為評估體內降解和生物相容性，將MeTro/GelMA和GelMA 3D列印的脫細胞結構進行大鼠皮下移植，這一結果表明，開發的生物墨水可用於修復和替換受損或患病的軟組織，如Figure4（H-K）。圖4 列印帶蒂血管的心臟結構的體外功能和體內生物相容性
在這項工作中，首次展示了使用重組人膠原蛋白結合明膠作為彈性生物墨水進行3D生物列印。在體外和體內構建了3D列印的血管化心臟組織，證明製造一個完全3D列印人工組織的概念，可以製作出再現天然組織結構和功能特性的小尺度心臟結構。

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論文連結：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202003915


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