海洋藥物研究發展現狀及展望

海洋藥物研究發展現狀及展望

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2004年12月13日 15:25

    「海洋藥物研究經歷近半個世紀的探索和發展，已經獲得了許多寶貴的經驗積累和豐富的研究資料，特別是近年來生物技術的迅猛發展，為海洋藥物開發提供了新的研究方法、研究思路和發展方向。現代的化學研究方法與多種生物技術越來越緊密地結合，已成為當今海洋藥物研究發展的主流，並且是今後數十年海洋藥物研究的主要趨勢。

    (一)海洋生物活性成分的研究

    1、海洋天然活性成分的發現

    海洋天然活性成分的研究是海洋藥物開發的基礎和源泉。海洋生物種類繁多，存在著許多特殊的次生代謝產物。然而，目前對海洋生物中活性成分的發現還僅僅處在開始階段，經過較系統的化學成分研究的海洋生物還不到總數的1%，還有大量海洋生物有待於進行系統的化學成分研究和活性篩選。研究重點主要集中在無脊椎動物等低等的海洋生物。海洋天然活性成分往往具有複雜的化學結構而且含量極低，建立快速、微量的提取分離和結構測定方法以及應用多靶點的生物篩選技術發現新的生物活性成分是當前科學家面臨的挑戰。

    2、海洋天然活性成分的結構優化

    從海洋生物中發現的大量活性天然成分，有的可以直接進入新藥的研究開發，但有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問題。因此，需要將這些活性成分作為先導化合物進一步進行結構優化，如結構修飾和結構改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學成分。

    3、解決藥源問題

    不少海洋天然活性成分含量低，原料採集困難，限制了該化合物進行臨床研究和產業化。尋找經濟的、人工的、對環境無破壞的藥源已成為海洋藥物開發的緊迫課題。採用化學合成的方法進行化合物的全合成是解決藥源問題的一個重要手段，已有不少海洋活性天然產物實現了全合成，如草苔蟲內酯1和海鞘素B均已成功地進行了全合成，由於不少成分結構非常複雜，要進行全合成，難度大、成本高，不易形成產業化。採用人工養殖或模擬天然條件進行室內繁殖研究，美國史丹福大學已成功進行了草苔蟲實驗室繁殖研究。運用組織細胞培養和功能基因科隆表達也是解決藥源問題的一個新的發展方向，許多科學家正在進行這方面的有益的探索和深入研究，這些生物技術的應用必將為生物資源開發展現廣闊的前景。

    (二)發掘新的海洋生物資源

    海洋生物資源是一個十分巨大的有待深入開發的生物資源，環境的多樣性決定了生物的多樣性，同時也決定了化合物的多樣性。發掘新的海洋生物資源已成為海洋藥物研究的一個重要發展趨勢。

    1、海洋微生物資源

    海洋微生物種類高達100萬種以上，其次生代謝產物的多樣性也是陸生微生物無法比擬的。但能人工培養的海洋微生物只有幾千種，不到總數的1%；目前為止，以分離代謝產物為目的而被分離培養的海洋微生物就更少。由於微生物可以經發酵工程大量獲得發酵產物，藥源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質的真正產生者，具有重要的研究價值。

    2、海洋罕見的生物資源

    生長在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海洋動植物，含有某些特殊的化學成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾發現具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲。在水溫90攝氏度的海水中仍有細菌存活。對這些生物的研究將成為一個新的方向。

    3、海洋生物基因資源

    海洋生物活性代謝產物是由單個基因或基因組編碼、調控和表達獲得的。獲得這些基因預示可獲得這些化合物。開展海洋藥用基因資源的研究對研究開發新的海洋藥物將有著十分重大的意義。

    (1)海洋動植物基因資源：活性物質的功能基因，如活性肽、活性蛋白等。

    (2)海洋微生物基因資源：海洋環境微生物基因及海洋共生微生物基因。

    4、海洋天然產物資源

    海洋天然產物歷經數十年的研究，已經積累了相當豐富的研究資料，為海洋藥物的開發提供了科學依據。

    (1)對已獲得的上萬種海洋天然產物進行多靶點和新模型的篩選，發現新的活性。

    (2)對已獲得的海洋天然產物進行結構修飾或結構改造。

    (3)採用組合化學或生物合成技術，衍生更多的新的化合物，從中篩選出新的活性成分。

    5、海洋中藥資源

    海洋中藥是我國中藥寶庫的重要組成部分，是一種民間長期用藥經驗的總結。歷代本草中經現代臨床實踐證明療效確切的海洋藥物有110多種，是尋找先導化合物和開發海洋藥物的重要資源。從海洋中藥中開發新藥具有針對性強、見效快、周期短等特點。

    (三)構建新的生物篩選技術

    (1)以酶、受體作為靶點的高通量篩選。

    (2)以蛋白質組學為基礎，藉助核磁共振、質譜、基因資料庫、高柱端識別等技術，全面揭示化合物的生物學作用機制。

    (四)開展海洋化學生態學研究

    海洋化學生態學是結合海洋天然產物化學和生態學方法，探討海洋生物化學防禦機制、追蹤活性天然產物的生物源頭及其生態學作用，揭示海洋生態系統的化學本質。研究海洋生態環境中活性化學物質在生物間的信息傳遞方式、化學防禦機制、生物間的相互關係以及食物鏈關係等，從生態的宏觀角度探討生物活性物質的作用機制。

    目前，在海洋藥物的開發研究領域走在前列的是美國、日本等科技發達國家，在我國，對海洋藥物的研究尚是一個方興未艾的領域。

    僅以科研經費的投入便可看出美國等發達國家對海洋藥物研究的重視：美國國家研究委員會和國立癌症研究所每年用於海洋藥物開發研究的經費各為5000千多萬美元；近年來，美國健康研究院(NIH)的海洋藥物資金增長幅度已達11%以上，與合成藥、植物藥基本持平。日本海洋生物技術研究院及日本海洋科學和技術中心每年用於海洋藥物開發研究的經費約為1億多美元；歐共體海洋科學和技術計劃每年用於海洋藥物開發研究的經費約為1億多美元。海洋藥物的研究和開發已向產業化發展，世界海洋生物總產值1969年為130億美元，1982年為3400億美元，1992年為6700億美元，2000年約達1.5萬億美元。

    我國的海洋天然產物研究起始於上世紀70年代，至今已有30多年的歷史。曾隴梅等學者對我國南海的珊瑚類動物進行了較系統的化學成分研究，1985年發現具有雙十四元環的新型四萜。上世紀90年代以後，海洋天然產物的研究獲得了迅猛發展，對我國海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類動物、草苔蟲、海藻及海洋微生物進行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物估計約有500多種，申請獲得的發明專利約50餘件，並有多種海洋藥物獲得新藥證書或進入臨床研究。海洋天然產物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術的研究成為我國海洋藥物研究的四大特點。隨著海洋藥物的快速發展，許多省市和的重點院校均成立了相應的海洋藥物研究機構和學術團體，每年均召開各種類型的海洋藥物學術研討會。國家自然科學基金、國家「863」高技術研究發展基金以及各省市的重點基金都逐年加大了對海洋藥物的資助。有的院校建立了海洋藥物專業，培養海洋藥物的專業人才。現已在全國逐步形成了一個集教學、科研、生產為一體的較系統的海洋藥物發展體系。海洋藥物的研究事業正方興未艾，這使得這類研究在我國的藥學研究和生物技術研究領域佔有越來越顯著的地位。

    有關資料顯示，我國目前已有6種海洋藥物獲國家批准上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有10種獲健字號的海洋保健品。我國正在開發的抗腫瘤海洋藥物有6-硫酸軟骨素、海洋寶膠囊、脫溴海兔毒素、海鞘素A(B、C)、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液和膜海鞘素等藥物，但其長期療效還有待於進一步觀察評價。此外，尚有多個擬申報一類新藥的產品進入臨床研究，如新型抗愛滋病海洋藥物「911」、抗心腦血管疾病藥物「D-聚甘酯」和「916」等，國家二類新藥治療腎衰藥物「腎海康」等。

    目前，海洋藥物研究的9個重點領域是：

    1、海洋抗癌藥物研究

    海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，科學家預言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。現已發現海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性。美國每年有1500個海洋產物被分離出來，1%具有抗癌活性。目前至少已有10個以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。

    擴大海洋生物的活性篩選，繼續尋找高效的抗癌化合物，直接用於臨床或作為先導物進行結構改造，開發新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發展趨勢。

    2、海洋心腦血管藥物研究

    目前已研究出多種藥物可有效預防和治療心腦血管疾病，如高度不飽和脂肪酸，具有抑制血栓形成和擴張血管的作用，現已有多種製劑用於臨床。50多種海洋生物毒素，不僅有強心作用，而且有很強的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，後者對於高血脂和動脈粥樣硬化有良好的預防和輔助治療作用。

    3、海洋抗菌、抗病毒藥物研究

    與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，日本學者發現約27%的海洋微生物具有抗菌活性。

    4、海洋消化系統藥物研究

    如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，後者對胃潰瘍的癒合作用強於甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為「胃可安」膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治癒率高，已進入臨床研究。大連中藥廠配合中藥製成「海洋胃藥」應用於臨床已取得較好效果。

    5、海洋消炎鎮痛藥物研究

    從海洋天然產物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制劑，在上世紀80年代中期它已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。

    6、海洋泌尿系統藥物研究

    褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環、解毒、抑制白細胞及抗腫瘤等作用，臨床用於治療心臟、腎血管病，特別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內外首先用於治療慢性腎衰，挽救尿毒症患者有明顯療效，且無毒副作用。現已按國家二類新藥獲準進入臨床研究，商品名為「腎海康」。

    7、海洋免役調節作用藥物研究

    海洋天然產物是免疫調節劑的重要來源。具有免疫調節活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被廣泛用於腎移植的免疫抑制劑和細胞應答的修飾劑。

    8、其他海洋藥物研究

    其他如神經系統藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養出一系列高效的抗菌藥物，如來源於多種鏈黴菌的Teleocidin即為一種強抗菌藥物。海洋毒素是海洋生物研究進展最為迅速的領域，多數海洋毒素具有獨特的化學結構。由於許多高毒性的毒素是以針對生物神經系統或心血管系統的高特異性作用為基礎，因此，這些毒素及其作用機制是發現新神經系統或心血管系統藥物的重要導向化合物和線索，也可作為尋找新農藥的基礎。現已發現的海洋毒素其化學結構大致可分為：聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性胺基酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設物。

    9、海洋功能食品的研究開發      

    功能食品被譽為「21世紀食品」，代表了當代食品發展的新潮流。功能食品的生理調節功能是因為它含有各種各樣的生理活性物質，這種生物活性物質是陸生生物不可比較的。如何利用海洋生物中的活性成分進行深加工，製成風味獨特和保健功效顯著的海洋功能食品，是當前的一個重要開發研究領域。其中包括牛磺酸、魚油不飽和脂肪酸和磷脂、甲殼素和殼聚糖、活性多糖、維生素、膳食纖維、礦物元素等

    海洋功能食品發展趨勢是針對常見病、多發病和疑難病的不同人群，運用多學科的現代高新技術方法，儘可能保留海洋生物的天然特點和營養成分，研究開發高技術含量、高功能、高效益的海洋功能食品新品種。

來源：秦脈醫藥