困境？生機？——抗菌藥物使用現狀及新型抗菌藥物展望

2020-11-20 健康報

據世界衛生組織近期披露的兩份報告顯示，目前，新抗菌藥物製劑研發薄弱，開發中的60個品種並不能大幅改善現有的治療困境，且很少有新藥針對臨床上最困難的耐藥菌（碳青黴烯耐藥革蘭陰性菌）。同時，目前眾多國家提供的數據中，均顯示出令人擔憂的抗微生物藥物耐藥問題，尤其是近幾年，一些抗菌藥物的耐藥率在持續升高，已逐漸成為新的全球性公共危機。

世界衛生組織總幹事譚德塞表示：「耐藥性威脅從未像現在這樣緊迫，對解決辦法的需求也從未像現在這樣迫切。我們正採取多項行動減少抗菌藥物耐藥性，但還需要加大投入，持續開發新的抗菌藥物。」

我國是抗菌藥物使用大國，在臨床感染治療中，同樣面臨著原有抗菌藥物有效性下降的現狀，急需開發新型抗菌藥物來對抗耐藥菌。今天我們請到中華醫學會細菌感染與耐藥防治分會主任委員、復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所所長王明貴教授、中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會主任委員、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院副院長、感染病學科負責人俞雲松教授介紹抗菌藥物的使用現狀和新藥展望。

問：目前臨床上抗菌藥物的使用情況以及抗菌藥物現在面臨著哪些問題？為什麼迫切需要新型抗菌藥物？

王明貴教授：目前常用的抗菌藥物有β-內醯胺類、喹諾酮類、大環內酯類、氨基糖苷類、糖肽類、噁唑烷酮類、四環素類、磺胺類等，還有林可黴素類、醯胺醇類等。整體來說，抗菌藥物種類繁多，在應用抗菌藥積極解決感染問題的同時，也對抗菌藥對於人體及生態帶來的一些問題有新的的認識，隨著抗菌藥物的廣泛應用，耐藥問題也越來越突出。

俞雲松教授：細菌耐藥已經成為全球公共健康領域的重大挑戰，中國是耐藥問題比較嚴重的國家之一。其中，對於革蘭陽性菌感染，目前的抗菌藥物基本上能夠滿足臨床需求。但由於耐藥發展很快，革蘭陰性菌，尤其是碳青黴烯耐藥的陰性菌，目前臨床上十分需要安全性好又高效的抗菌藥物。而且由於細菌耐藥的加速，新型抗生素的有效周期越來越短，這也就導致了藥企投資回報率越來越低，嚴重影響藥企研發新抗菌藥物的積極性。如果不及時採取一些行動，很快我們會面臨對一些耐藥細菌感染「幾乎無藥可用」的困境。

問：近幾年國內外批准的新型抗菌藥物有哪些？目前，在國內外臨床研究的藥物中，您比較看好哪些藥物？

王明貴教授：近年來，國家藥品監督管理局藥品審評中心進行了深化改革，加快了國內新藥審批和國外新藥的引進工作，使抗菌藥物能夠更快地應用到臨床，以應對耐藥問題。其中有一些國內已上市的新藥，比如替加環素和頭孢他啶/阿維巴坦，部分滿足了對碳青黴烯耐藥陰性菌感染治療的臨床需求。未來還有一些可能會上市的藥品，比如美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦。我們能看到新藥開發取得了一些進展，但上述抗菌藥都有其局限性，還需要繼續開發新的抗菌藥物和制定新的策略來應對耐藥問題。

2017年~2019年FDA獲批上市的新藥

表1：2017年7月至2019年9月期間，獲得市場授權的抗生素

*2019 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL DEVELOPMENT an analysis of theantibacterial clinical development pipeline

俞雲松教授：對於已通過了FDA審批但國內還沒上市的藥品，我比較期待的抗菌藥物比較多，包括新的四環素類衍生物。因為有些患者很難在最初就診斷出致病菌，新的四環素類衍生物抗菌譜廣，可作為混合菌感染經驗性治療的抗菌藥物選擇。如果新的四環素類抗菌藥物能保留其廣譜的優點，又加強了殺菌活性、降低副作用，就會比較理想。比如奧馬環素和依拉環素等。

根據報導，已進入臨床研究的抗菌藥物大概有30多種，數量最多也是我比較看好的一類，就是β-內醯胺類抗生素和β-內醯胺酶抑制劑的複方製劑，因為殺菌活性強，療效確切，安全性也高。現在有很多公司都在積極開發結構改造的此類藥物，如果能使它抗菌譜或抑酶譜更廣，還是很值得期待的，比如能覆蓋NDM金屬酶的Taniborbactam+cefepime和zidebactam+cefepime。

已進入臨床研究的抗菌藥物類型分布

圖2：針對世衛組織重點病原體的臨床抗生素研發管線總結

表2：預期對常見β內醯胺酶有活性的β內醯胺類藥物和β內醯胺/酶抑制劑複合製劑

* 2019 ANTIBACTERIALAGENTS IN CLINICAL DEVELOPMENT an analysis of the antibacterial clinicaldevelopment pipeline

問：展望未來，您覺得新型抗生素需要符合哪些特質？您覺得未來新型抗生素的研發會有哪些方向和趨勢？

俞雲松教授：新一代的抗菌藥物首先要對現有的耐藥菌有很強的殺菌活性，很好的臨床療效，很低的不良反應，最好不容易產生耐藥，價格上也比較親民。

王明貴教授：未來大趨勢上，可能還是會基於現有一些已經經過廣泛驗證的抗菌藥物進行修飾和改良。除此之外，非傳統方法也會有一些發展，出現一些新的類型、新的靶標或者新的作用機制的藥物。比如有噬菌體、納米抗生素這樣的新類型抗菌藥物，還有新的DNA旋轉酶標靶，可能會有效抵抗耐藥菌和生物膜。

中國目前耐藥形勢嚴峻，要遏制耐藥，不能僅僅是醫護人員「孤軍奮戰「，更需要政策的扶持，外部環境的支持，市場的回饋與激勵，乃至畜牧業對於抗菌藥物的合理使用。這也是2020世界提高抗微生物藥物認識周的主題——「齊心協力，遏制耐藥」。在遏制耐藥的路上，缺了哪一方的有力支持，都難以打贏這場人與耐藥菌的「世紀大戰」。

文：孫美麗

編輯：楊真宇

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